Lesões pancreáticas pré-cancerosas e alguns tumores de adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) com mutações KRAS apresentaram expressão da proteína FGFR2 acima do normal e a inativação do FGFR2 atrasou o desenvolvimento do ADP com mutação KRAS em modelos animais, como apontam os resultados de estudo publicado na Cancer Research, periódico da Associação Americana para Pesquisa do Câncer. Claudia Tonelli (foto), pesquisadora no Laboratório Cold Spring Harbor, é primeira autora do trabalho.
O ADP é o tipo mais comum de câncer de pâncreas, uma neoplasia maligna altamente letal que frequentemente é precedida por lesões pré-cancerosas. Essas lesões são relativamente comuns, mas apenas uma pequena parcela evoluirá para ADP, explicou Tonelli.
Embora mutações na proteína KRAS sejam conhecidas por desencadear o câncer de pâncreas, elas não parecem ser suficientes para promover a transição de lesões pré-cancerosas para o câncer, observou Tonelli. "Compreender as vias adicionais que promovem a progressão de uma lesão pancreática pré-cancerosa para um tumor maligno pode ajudar a identificar estratégias de tratamento mais viáveis, assim como abordagens de interceptação do câncer para impedir o desenvolvimento do ACP ", acrescentou.
Ao analisar amostras de tecido pancreático murino e humano, Tonelli e colegas descobriram que, em comparação com o tecido normal, a expressão de FGFR2 era maior em lesões pré-cancerosas com mutação no KRAS e em alguns ACPs com mutação no KRAS. A expressão de FGFR2 em lesões pré-cancerosas murinas correlacionou-se com aumento na sinalização do KRAS mutante.
"Sabemos que lesões pancreáticas pré-cancerosas frequentemente carregam mutações no KRAS", disse Tonelli. “Nossa observação de que a expressão do FGFR2 estava associada ao aumento da sinalização do KRAS sugere que FGFR2 pode desempenhar papel fundamental na progressão de lesões pré-cancerosas com mutação do KRAS para malignidade”, destacou a pesquisadora.
Consistentemente com essa hipótese, Tonelli e colegas encontraram significativamente menos lesões pré-cancerosas e formação tardia de tumores de ACP em camundongos com mutação do KRAS nos quais o gene FGFR2 havia sido deletado, em comparação com aqueles com o gene FGFR2 intacto. Além disso, a inibição combinada do FGFR2 e de outra proteína sinalizadora, o EGFR, reduziu significativamente a formação de lesões pré-cancerosas em camundongos portadores do KRAS mutado.
De acordo com Tonelli, os resultados sugerem que terapias direcionadas ao FGFR2 tem o potencial de beneficiar pacientes com alto risco de suas lesões pré-cancerosas progredirem para ACP. Embora os inibidores de FGFR estejam clinicamente disponíveis, Tonelli alertou que sua eficácia na interceptação do ACP precisaria primeiro ser testada em ensaios clínicos antes que pudessem ser usados para esse fim.
“Nosso estudo fornece insights sobre o desenvolvimento do câncer de pâncreas e pode orientar o desenvolvimento de estratégias para a interceptação e prevenção de malignidades pancreáticas”, resumiu.
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Fundação Lustgarten.
Referência:
Claudia Tonelli, Astrid Deschênes, Victoria A. Gaeth, Amanda Jensen, Nandan Vithlani, Melissa A. Yao, Zhen Zhao, Youngkyu Park, David A. Tuveson; FGFR2 Abrogation Intercepts Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Development. Cancer Res 2025; https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4576
