Trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) aumentou a sobrevida global (SG) como tratamento de segunda linha em pacientes com câncer gástrico HER2-positivo irressecável ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE), como revelam dados do estudo de fase III DESTINY-Gastric04. A eficácia superior de T-DXd em relação a ramucirumabe mais paclitaxel foi corroborada por benefícios significativas nos desfechos secundários, incluindo sobrevida livre de progressão (SLP).
Neste estudo internacional, randomizado, de fase III (DESTINY-Gastric04), o objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança de trastuzumabe deruxtecana em comparação com ramucirumabe mais paclitaxel como terapia de segunda linha em pacientes com câncer gástrico metastático HER2-positivo ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ). O desfecho primário foi a sobrevida global (SG). Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), resposta objetiva confirmada (resposta completa ou parcial com duração ≥ 4 semanas), controle da doença, duração da resposta e segurança.
Entre os 494 pacientes randomizados, a sobrevida global (SG) foi significativamente maior com trastuzumabe deruxtecana do que com ramucirumabe mais paclitaxel, com mediana de 14,7 versus 11,4 meses (razão de risco [HR] para morte 0,70, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,55 a 0,90; p = 0,004).
Benefícios significativos também foram observados em relação à sobrevida livre de progressão (HR para progressão da doença ou morte 0,74, IC 95% 0,59 a 0,92) e resposta objetiva confirmada observada em 44,3% dos pacientes no grupo tratado com trastuzumabe deruxtecana versus 29,1% no grupo ramucirumabe mais paclitaxel.
A incidência de eventos adversos de qualquer grau relacionados ao medicamento foi de 93,0% com trastuzumabe deruxtecana e de 91,4% com ramucirumabe mais paclitaxel; a incidência de eventos adversos relacionados ao medicamento de grau 3 ou superior foi de 50,0% e 54,1%, respectivamente. Doença pulmonar intersticial ou pneumonite relacionada ao medicamento foi julgada em 13,9% dos pacientes que receberam trastuzumabe deruxtecana (grau 1 ou 2 em 33 pacientes e grau 3 em 1) e em 1,3% daqueles que receberam ramucirumabe mais paclitaxel (grau 3 em 2 pacientes e grau 5 em 1).
Eventos de doença pulmonar intersticial ou pneumonite com T-DXd foram principalmente de baixo grau, como destacaram Kohei Shitara, do National Cancer Center Hospital East Kashiwa, Chiba, Japão, e colaboradores, que relataram os resultados da análise de eficácia primária no ASCO 2025, com publicação simultânea na NEJM em 31 de maio de 2025.
Para garantir a detecção precoce e o tratamento eficaz da doença pulmonar intersticial ou pneumonite, as diretrizes publicadas recomendam o monitoramento proativo dos sinais e sintomas, o uso de exames de imagem para identificar casos potenciais, a interrupção imediata da dose e o início precoce do tratamento com glicocorticoides.
Estimativas indicam que 5 a 17% dos cânceres gástricos sejam positivos para HER2. Para pacientes com câncer gástrico HER2-positivo irressecável ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ), o tratamento padrão de primeira linha é quimioterapia associada a trastuzumabe. Com base nos resultados do estudo KEYNOTE-811, pembrolizumabe pode ser adicionado se PD-L1 for expresso (pontuação positiva combinada ≥ 1).
Trastuzumabe deruxtecana é um conjugado anticorpo-medicamento. O estudo randomizado de fase II DESTINY-Gastric01, conduzido no Japão e na Coreia do Sul, demonstrou melhor resposta e sobrevida global mais longa com trastuzumabe deruxtecana do que com irinotecano ou paclitaxel no contexto de terapia de terceira linha ou posterior entre pacientes com câncer gástrico HER2-positivo. O estudo de fase II DESTINY-Gastric02, de grupo único, conduzido nos EUA e em países europeus, e o estudo DESTINY-Gastric06, conduzido na China, também confirmaram a atividade de trastuzumabe deruxtecana no contexto de segunda e terceira linhas de tratamento.
De acordo com os autores, é necessário um estudo confirmatório de fase III com trastuzumabe deruxtecana como terapia de segunda linha para permitir acesso mais amplo a esse tratamento para pacientes em todo o mundo. Outra opção padrão de tratamento de segunda linha para pacientes com câncer gástrico avançado ou metastático, independentemente do status HER2, é a combinação de ramucirumabe e paclitaxel.
Os autores também destacam que amostras de biópsia tumoral podem não refletir o status HER2 de todas as metástases, devido à heterogeneidade intrapaciente. No entanto, considerando que a perda da expressão de HER2 após regimes contendo trastuzumabe foi documentada e a utilidade da rebiópsia foi sugerida, este estudo exigiu a rebiópsia após progressão durante tratamento prévio com trastuzumabe para confirmar o status HER2. Esses resultados corroboram a recomendação atual e a consideração de rebiópsia para confirmar o status HER2 antes do tratamento com trastuzumabe deruxtecana, se viável.
Em conclusão, trastuzumabe deruxtecana apresentou eficácia superior como terapia de segunda linha em relação a ramucirumabe mais paclitaxel em pacientes com câncer gástrico metastático ou irressecável HER2-positivo ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ). Esses resultados justificam uma avaliação mais aprofundada de trastuzumabe deruxtecana como terapia de primeira linha nesse cenário.
O estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo e pela AstraZeneca.
Referências:
Shitara K, Van Cutsem E, Gumuş M, et al. for the DESTINY-Gastric04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer . NEJM; Published online 31 May 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2503119
Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study . J Clin Oncol 2025;43(suppl 17):abstr LBA4002.
