Resultados do estudo de fase II ICARUS-BREAST01 demonstraram a eficácia e segurança de patritumab deruxtecan (HER3-DXd) em pacientes com câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal (RH) e HER2 negativo, que haviam progredido a inibidores de CDK4/6 e uma linha de quimioterapia. O estudo atingiu seu desfecho primário, com taxa de resposta global de 53,5%, além de identificar potenciais biomarcadores de resposta e resistência ao tratamento, como relatado por Pistilli et al. na Nature Medicine.
Os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs, nas iniciais em inglês) inauguraram uma nova era na oncologia mamária. Trastuzumabe deruxtecana melhorou substancialmente os resultados de sobrevida em pacientes com câncer de mama com expressão de HER2 (HER2-positivo e HER2-low), mas ainda há espaço para desenvolver novos ADCs e ampliar o panorama terapêutico.
Neste estudo acadêmico de braço único, conduzido em 11 centros ou hospitais oncológicos na França (ClinicalTrials.gov: NCT04965766), um total de 99 pacientes foram incluídos para receber HER3-DXd 5,6 mg kg por via intravenosa (IV) a cada 3 semanas, até progressão ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a taxa de resposta global (ORR, de overall response rate) confirmada por investigador local, enquanto os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), duração da resposta (DoR), sobrevida global (SG) e segurança.
Para explorar biomarcadores de resposta ou resistência ao HER3-DXd, os pesquisadores coletaram uma amostra tumoral congelada e três amostras tumorais fixadas em formalina e incluídas em parafina (FFPE) no início do estudo (BL), durante o tratamento (correspondendo ao ciclo 1, dia 3 (C1D3), ciclo 1, dia 19 (C1D19) ou ciclo 2, dia 3 (C2D3), assim como coletaram amostras tumorais ao final do tratamento, juntamente com amostras de sangue total e soro.
Os resultados relatados por Pistilli e colegas mostram que patritumab deruxtecan alcançou taxa de resposta global de 53,5% (intervalo de confiança de 90%: 44,8-62,1%); 2 pacientes obtiveram resposta completa e 51 pacientes tiveram resposta parcial. No corte de dados (16 de abril de 2024), 19 pacientes ainda estavam em tratamento e o número mediano de ciclos de tratamento foi de 11,0 (IQR 6–18,0), com a progressão da doença sendo o principal motivo para a descontinuação na maioria dos pacientes (64,6%).
A mediana da SLP avaliada pelo investigador local foi de 9,2 meses (IC 95% [8,0–12,8 meses]). A mediana da DoR foi de 9,3 meses (IC 95% [8,15–não disponível). A sobrevida global (SG) não estava madura no momento do corte de dados.
Patritumab deruxtecan apresentou perfil de segurança administrável. Os eventos adversos mais frequentes foram fadiga (83%), náusea (75%), diarreia (53%) e alopecia (40%).
A análise exploratória de biomarcadores em amostras tumorais basais sugeriu associações preliminares entre a ORR, a distribuição espacial de HER3 e a ausência de mutações no ESR1, assim como associações entre a sobrevida livre de progressão e a expressão de HER3. A análise de amostras tumorais em tratamento mostrou que a eficácia parece estar associada à distribuição intratumoral do ADC e à resposta ao interferon.
“Embora preliminares, esses achados levantam a hipótese de que a penetração tumoral do ADC e a captação intracelular podem desempenhar papel crítico na determinação da eficácia do ADC”, analisam os autores.
Referência:
Pistilli B, Mosele F, Corcos N, et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial . Nature Medicine; Published online 4 September 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03885-3
