Ensaio clínico fase IIb conduzido no cenário pré-cirúrgico do câncer de mama invasivo ou carcinoma ductal in situ (DCIS) apresentou dados de segurança que sugerem viabilidade de uma estratégia metabólica de prevenção e controle tumoral. A combinação de jejum noturno prolongado e metformina - fármaco de baixo custo já amplamente utilizado no diabetes - mostrou-se segura nas análises preliminares, fortalecendo o racional para estudos maiores em mulheres em risco. Os resultados foram publicados no periódico Cancer Prevention Research.
O estudo parte de evidências pré-clínicas que demonstram como as células tumorais podem alternar entre glicólise anaeróbica e fosforilação oxidativa, conferindo vantagem metabólica ao câncer. Dados experimentais sugeriam que a metformina, ao inibir a fosforilação oxidativa, poderia potencializar os efeitos da hipoglicemia induzida pelo jejum, ativando o eixo PP2A–GSK3ß–Mcl1 e reduzindo a proliferação tumoral.
Com esse racional, os pesquisadores desenvolveram um ensaio clínico para avaliar se o jejum noturno por ≥16 horas associado à metformina seria capaz de reduzir Ki67 — marcador de proliferação — em tumores invasivos ou em DCIS. O desfecho primário é a variação do Ki67 antes e depois da intervenção; o co-desfecho primário avalia Ki67 em lesões de risco adjacentes.
No estudo, pacientes com câncer de mama invasivo hormônio-receptor positivo ou DCIS, candidatas à cirurgia, são randomizadas para jejum noturno ≥16 horas + aconselhamento nutricional + metformina + monitorização contínua de glicose (i), ou apenas monitorização contínua de glicose (ii). A intervenção tem duração de 4 a 6 semanas, com aumento gradual da dose de metformina para limitar distúrbios gastrointestinais.
A frequência de toxicidade limitante da dose (eventos adversos ≥G3 relacionados ao tratamento) foi avaliada nos primeiros 14 participantes do braço experimental. A maioria dos eventos adversos foi de baixo grau (G1: 50; 90,9%) e não relacionada ao tratamento (G1: 26 não relacionados; 52%). Nenhuma participante interrompeu o tratamento devido à toxicidade, e nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada. Com base nesse desempenho, os pesquisadores reduziram o tempo de escalonamento da metformina de 7 para 3 dias, sem comprometer a segurança.
Em síntese, o estudo reforça o potencial de estratégias metabólicas baseadas em jejum e reposicionamento de fármacos como a metformina para prevenção primária e redução de proliferação tumoral em câncer de mama e lesões precursoras. Os resultados completos sobre Ki67, desfecho central do estudo, ainda estão por vir, mas a segurança demonstrada abre caminho para expandir a investigação e sustentar futuros ensaios de larga escala com foco em prevenção.
“Em um contexto de aumento dos custos dos medicamentos oncológicos, esta pesquisa explora um tratamento de baixo custo para otimizar a intervenção preventiva contra o câncer de mama. A abordagem é segura e baseada em medicamentos reposicionados que podem aprimorar as estratégias de prevenção para cânceres relacionados à obesidade e à insulina, oferecendo aplicabilidade imediata para um ensaio clínico em larga escala em mulheres de risco”, concluem os autores.
Referência:
Irene Maria Briata, Stefano Spinaci, Parijatham S. Thomas, Davide Serrano, Tania Buttiron Webber, Nicoletta Gandolfo, Flavio Guasone, Andrea Rattaro, Emma Firpo, Mauro D’amico, Mariangela Rutigliani, Martino Oliva, Marina Gualco, Monica Peresi, Stefania Uncini, Aliana Guerrieri-Gonzaga, Harriet Johansson, Sara Gandini, Matteo Lazzeroni, Chiara Arianna Accornero, Oriana Pala, Saverio Minucci, Mattia Intra, Paolo Veronesi, Lana A. Vornik, Araceli Garcia-Gonzalez, Maria C. Lozano, Brandy M. Heckman-Stoddard, Eileen Dimond, Edward R. Sauter, Eduardo Vilar, Bernardo Bonanni, Andrea DeCensi; Time-Restricted Eating and Metformin in Invasive Breast Cancer or DCIS: A Randomized, Phase IIb, Presurgical Trial. Preliminary Safety Analysis. Cancer Prev Res (Phila) 2025; https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-25-0104
