Duas assinaturas metabólicas baseadas em plasma apresentaram melhora significativa no desempenho em comparação com o CA 19-9 isoladamente na exclusão de adenocarcinoma ductal pancreático em uma coorte prospectiva do mundo real. “Esses achados podem oferecer uma ferramenta de vigilância em pacientes com risco anual de adenocarcinoma ductal pancreático de 1%, a fim de reduzir procedimentos invasivos desnecessários e facilitar a detecção precoce de doença ressecável”, destacam os autores. Os resultados foram publicados no Lancet Gastroenterology & Hepatology.
O diagnóstico precoce do adenocarcinoma ductal pancreático é fundamental para melhorar a sobrevida global de pacientes com esse câncer de difícil tratamento. Os pesquisadores validaram, de forma independente, duas assinaturas metabólicas plasmáticas previamente identificadas para exclusão de adenocarcinoma ductal pancreático em coortes com risco anual aumentado.
As coortes de risco que apresentam incidência de adenocarcinoma ductal pancreático estimada em 1% e podem se beneficiar da vigilância são indivíduos com mais de dois parentes de primeiro grau com adenocarcinoma ductal pancreático, pessoas com pancreatite crônica e pessoas com diabetes de início recente com mais de 50 anos.
Atualmente, o único biomarcador sanguíneo disponível para uso clínico de rotina é o antígeno de carboidrato (CA) 19-9, com sensibilidade e especificidade inferiores a 80% em estágios ressecáveis. A relação custo-efetividade da vigilância em coortes de risco de adenocarcinoma ductal pancreático com incidência de 1% requer uma especificidade do teste superior a 88% e os custos do teste não devem exceder US$ 400.
Em estudos anteriores de desenvolvimento de biomarcadores de fase 1 e 2, os pesquisadores identificaram e validaram uma assinatura metabólica (MxP PancreasScore) para exclusão de adenocarcinoma ductal pancreático em pacientes com pancreatite crônica, com um valor preditivo negativo de 99,8%. Em um estudo subsequente de fase 3, a assinatura foi validade de forma independente e o painel de biomarcadores metabólicos aprimorado, resultando em uma especificidade de 90% para discriminar adenocarcinoma ductal pancreático de pancreatite crônica.
O estudo METAPAC foi um ensaio clínico de fase 4, prospectivo, multicêntrico, com foco no investigador, com delineamento de enriquecimento, realizado em 23 centros na Alemanha. Foram analisados pacientes com lesões pancreáticas identificadas por diagnóstico por imagem que necessitavam de avaliação diagnóstica adicional, acompanhados por 24 meses. A análise quantitativa direcionada de metabólitos plasmáticos foi realizada em uma plataforma de cromatografia líquida com espectrometria de massas em tandem.
A assinatura metabólica aprimorada (i-Metabólica) consistiu em 12 analitos mais o antígeno de carboidrato (CA) 19-9, e a assinatura metabólica minimalista (m-Metabólica) consistiu em quatro analitos mais o CA 19-9. O desfecho primário do estudo foi a exclusão de adenocarcinoma ductal pancreático com especificidade de 85% e a maior acurácia diagnóstica possível. Todas as análises estatísticas foram realizadas conforme o protocolo.
Entre 9 de setembro de 2016 e 8 de abril de 2022, foram avaliados 1.370 pacientes com lesões pancreáticas identificadas por tomografia computadorizada, necessitando de avaliação diagnóstica adicional, dos quais 1.129 pacientes (489 com adenocarcinoma ductal pancreático, 640 controles) foram incluídos na análise primária (idade mediana de 67 anos [IIQ 58-75]; 556 [49%] mulheres, 572 [51%] homens).
O grupo controle consistiu em indivíduos de alto risco com pancreatite aguda (11 [1%] de 1.129 participantes), pancreatite crônica (113 [10%]), neoplasias mucinosas papilares intraductais (232 [21%]), lesões císticas diferentes de neoplasias mucinosas papilares intraductais (271 [24%]) e metástases de origem extrapancreática (13 [1%]).
A assinatura i-Metabolic detectou adenocarcinoma ductal pancreático com uma área sob a curva (AUC) de 0,846 (IC 95% 0,842–0,849), especificidade de 90,4% (89,8–91,1), sensibilidade de 67,5% (66,9–68,0) e precisão balanceada de 80,5% (80,2–80,8), em comparação com o CA 19-9 isoladamente (AUC 0,799 [0,797–0,802], p<0,0001; especificidade 79,1% [78,7–79,4]; sensibilidade 81,8% [81,5–82,0]; precisão balanceada 80,6% [80,4–80,9]). A assinatura m-Metabolic detectou adenocarcinoma ductal pancreático com uma AUC de 0,846 (IC 95% 0,842–0,849; p<0,0001 vs. CA 19-9 isoladamente), especificidade de 93,6% (93,1–94,0), sensibilidade de 59,9% (59,3–60,4) e acurácia de 79,0% (78,8–79,2).
Em uma população de 242 indivíduos com diabetes de início recente (três casos de adenocarcinoma ductal pancreático incidente), a assinatura m-Metabolic (sem CA 19-9) discriminou significativamente pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático daqueles sem (p=0,038). A AUC, a especificidade e a sensibilidade permaneceram constantes após bootstrapping aleatório para uma prevalência de adenocarcinoma ductal pancreático entre 1% e 20%.
Em síntese, as duas assinaturas metabólicas baseadas em plasma apresentaram melhora significativa no desempenho em comparação com o CA 19-9 isoladamente na exclusão de adenocarcinoma ductal pancreático em uma coorte prospectiva do mundo real. “Esses achados podem oferecer uma ferramenta de vigilância em pacientes com risco anual de adenocarcinoma ductal pancreático de 1%, a fim de reduzir procedimentos invasivos desnecessários e facilitar a detecção precoce de doença ressecável”, concluem os autores.
O estudo foi financiado pelo Ministério Federal da Educação e Pesquisa (BMBF, Alemanha), e está registrado no Registro Alemão de Ensaios Clínicos (DRKS00010866).
Referência:
Validation of two plasma multimetabolite signatures for patients at risk of or with suspected pancreatic ductal adenocarcinoma (METAPAC): a prospective, multicentre, investigator-masked, enrichment design, phase 4 diagnostic study. Mahajan, Ujjwal MAghdassi, Ali-Alexander et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Volume 10, Issue 7, 634 - 647
