Estudo publicado na Nature, com participação dos brasileiros Renata Ferrarotto e Frederico Gleber Netto (foto), fornece insights sobre o papel da invasão perineural (PNI) e da lesão nervosa induzida por câncer (CINI) na resistência à terapia anti-PD-1. “Nosso estudo demonstra que a PNI e a CINI de nervos associados a tumores estão relacionados à má resposta à terapia anti-PD-1 entre pacientes com carcinoma espinocelular cutâneo, melanoma e câncer gástrico”, analisam os autores.
O desenvolvimento da imunoterapia contra o câncer, especificamente de anticorpos que bloqueiam PD-1 e seu ligante (PD-L1), inaugurou uma nova era oncológica, mas a maioria dos pacientes submetidos à terapia anti-PD-1 ainda não responde ao tratamento. A infiltração tumoral em nervos associados a tumores (TANs), conhecida como PNI, é um fator prognóstico adverso bem estabelecido em muitos tipos de câncer. Neste estudo, os pesquisadores buscaram delinear a interação entre células cancerígenas, TANs e atividade imune intratumoral em cânceres neurotrópicos, como carcinoma espinocelular de células escamosas (cSCC), melanoma, câncer gástrico e PDAC.
Os resultados foram relatados na Nature por Baruch et al. e revelam que as células cancerosas degradam as camadas de mielina das fibras nervosas. Através de análises de microscopia eletrônica e condução elétrica, o estudo mostra que os neurônios lesionados respondem iniciando autonomamente a inflamação mediada por IL-6 e interferon tipo I para promover a cicatrização e a regeneração nervosa. “À medida que o tumor cresce, a carga de CINI aumenta, sua inflamação associada torna-se crônica e distorce o tônus imunológico geral dentro do microambiente tumoral para um estado supressivo e exaustivo”, descrevem os autores.
Baruch e colegas também analisam que a resistência anti-PD-1 induzida por CINI pode ser revertida por meio do direcionamento de múltiplas etapas do processo de sinalização de CINI: desnervação do tumor, nocaute condicional do fator de transcrição que medeia o sinal de lesão dentro dos neurônios (Atf3), nocaute da sinalização do receptor de interferon-α (Ifnar1−/−) ou pela combinação do bloqueio anti-PD-1 e anti-receptor de IL-6.
“Nossos resultados demonstram os papéis imunorreguladores diretos de CINI e seu potencial terapêutico”, destacam.
Referência:
Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8
