O oncologista William Nassib William Jr. (foto) apresentou no WCLC 2025 o desenho do estudo de fase 3 DESTINY-Lung06, que vai avaliar a segurança e eficácia da combinação de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) + pembrolizumabe versus quimioterapia padrão (pemetrexede + platina) associada a pembrolizumabe, em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso com superexpressão de HER2, PD-L1 TPS <50% e sem alterações genômicas acionáveis com terapias localmente disponíveis. O trabalho foi selecionado para apresentação em pôster na sessão ClinicalTrials in Progress.
O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), impulsionado por diversas alterações moleculares, é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. A superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2, escore de imuno-histoquímica [IHQ] 3+ ou IHQ 2+) ocorre em ~13% a 20% dos pacientes com CPCNP e está associada a um prognóstico ruim.
O PD-L1 é expresso em ~60% a 70% dos pacientes com CPCNP e prevê a resposta à imunoterapia. A quimioterapia com pembrolizumabe + platina é uma opção de tratamento de primeira linha para pacientes com CPCNP não escamoso com superexpressão de HER2 sem alterações genômicas acionáveis (AGAs), independentemente da expressão de PD-L1. No entanto, os resultados de sobrevida são modestos em pacientes com escore de proporção tumoral (TPS) de PD-L1 < 50%. Além disso, nenhuma terapia de primeira linha direcionada a HER2 está aprovada para CPCNP com superexpressão de HER2, destacando uma necessidade médica não atendida.
O conjugado anticorpo-droga trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), direcionado a HER2, demonstrou eficácia em tumores com superexpressão de HER2. O DESTINY-Lung01 foi conduzido para investigar T-DXd em pacientes com CPCNP com superexpressão de HER2 previamente tratados. Os resultados dos estudos DESTINY-Lung01, DESTINY-PanTumor02 e DESTINY-CRC02 levaram à aprovação da monoterapia com T-DXd como a primeira terapia direcionada a HER2, agnóstica em relação a tumores, para tumores sólidos HER2-positivo (IHQ 3+) irressecáveis/metastáticos após tratamento sistêmico prévio e sem opções alternativas de tratamento satisfatórias.
Evidências pré-clínicas sugerem que T-DXd aumenta a imunidade antitumoral e pode ter efeitos sinérgicos com inibidores de checkpoint imunológico. Dados preliminares do estudo de fase 1b DS8201-A-U106 demonstraram eficácia encorajadora de T-DXd + pembrolizumabe (taxa de resposta objetiva [TRO] confirmada, 54,5%) em pacientes com CPCNP com expressão de HER2, virgens de tratamento imuno-oncológico, apoiando uma investigação mais ampla de fase 3 dessa combinação de tratamento.
Sobre o estudo DESTINY-Lung06
DESTINY-Lung06 (NCT06899126) é um estudo global, aberto, randomizado, de fase 3, desenvolvido para avaliar a segurança e a eficácia de T-DXd + pembrolizumabe versus quimioterapia à base de platina + pembrolizumabe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso, irressecável/metastático e com superexpressão de HER2 e TPS PD-L1 <50%.
Pacientes (≥18 anos) devem ter superexpressão de HER2 e TPS PD-L1 <50% confirmados centralmente e não ter alterações genômicas acionáveis (AGAs) conhecidas com terapias disponíveis direcionadas a seus AGAs no cenário de primeira linha avançado/metastático. Os pacientes devem apresentar ECOG PS 0 ou 1, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% e não ter recebido terapia anticâncer sistêmica prévia em cenário metastático. Serão excluídos pacientes com histórico de infarto do miocárdio, doença pulmonar intersticial/pneumonite ou outras doenças pulmonares específicas.
O desfecho primário é a sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão central independente cega. O desfecho secundário principal é a sobrevida global. Os desfechos secundários adicionais incluem sobrevida livre de progressão, taxa de resposta objetiva e duração da resposta avaliados pelo investigador por revisão central independente cega e avaliação do investigador, segurança e desfechos relatados pelo paciente.
Aproximadamente 686 pacientes serão randomizados 1:1 para receber T-DXd 5,4 mg/kg + pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas (Q3W) ou pemetrexede 500 mg/m² + quimioterapia à base de platina (cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min) + pembrolizumabe 200 mg Q3W.
A randomização será estratificada por terapia neoadjuvante/adjuvante prévia (sim vs. não), histórico de tabagismo (fumou alguma vez vs. nunca fumou), expressão de PD-L1 (TPS <1% vs. 1%-49%) e expressão de IHQ de HER2 (IHQ 3+ vs. não 3+).
Referência:
P3.18.58 Trastuzumab Deruxtecan + Pembrolizumab as First-Line Treatment in HER2-Overexpressing, PD-L1 Tps <50% NSCLC (DESTINY-Lung06) - P. Janne1, C-C. Zhou2, E.F. Smit3, E. Felip4, K. Goto5, W.N. William Jr.6, C. Abe7, Q. Zhou7, T. Kamio7, K. Pereira7
1Dana-Farber Cancer Institute, Boston/MA/USA ,2East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai/CN ,3Leiden University Medical Center, Leiden/NL ,4Vall d'Hebron University Hospital & Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona/ES ,5National Cancer Center Hospital East, Kashiwa/JP ,6Grupo Oncoclínicas, São Paulo/BR ,7Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge/NJ/USA
