O brasileiro Álvaro G. Paula (foto), atualmente no Departamento de Oncologia Torácica e de Cabeça e Pescoço do MD Anderson Cancer Center, é um dos autores de estudo relatado na Cancer Cell, com achados sugerindo que alterações na via KEAP1-NRF2 e/ou LKB1 no câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) estão associadas a maior sensibilidade a inibidores de ATR (ATRi) e podem servir como biomarcadores para prever a resposta a regimes combinados de tratamento envolvendo ATRi.
Neste estudo, os autores contextualizam as mutações mais frequentes no CPCNP, lembrando que KEAP1 é o terceiro supressor tumoral mais mutado no CPCNP e alterações neste gene em geral ocorrem simultaneamente com mutações ativadoras de KRAS, a mais prevalente no CPCNP. “KEAP1 é um regulador negativo de NRF2, um fator de transcrição que regula a resposta ao estresse antioxidante. Assim, mutações inativadoras em KEAP1 ou mutações ativadoras de NFE2L2 (NRF2) estão associadas à desregulação do equilíbrio celular e mediam a oncogênese, a quimioterapia e a resistência à radioterapia”, descrevem.
Mais recentemente, mutações inativadoras de KEAP1 também foram identificadas como fator independente de resistência a inibidores de checkpoint imunológico em pacientes com CPCNP com mutação KRAS. “Além disso, KEAP1 é frequentemente comutado com o gene da serina/treonina quinase STK11 (que codifica a proteína LKB1) no câncer de pulmão de células não pequenas KRAS mutado, definindo um subgrupo de tumores altamente agressivos caracterizados por sobrevivência reduzida, imunossupressão aumentada e resistência aos inibidores da via PD-(L)1”, prosseguem os autores.
Embora a perda de LKB1 esteja associada à vulnerabilidade a terapias baseadas em resposta a danos no DNA (DDR, de DNA damage response), o impacto das alterações em KEAP1 permanece desconhecido.
Diante da evidente necessidade de abordagens terapêuticas para pacientes com CPCNP com alterações concomitantes de KEAP1 e STK11/LKB1 em tumores com mutação KRAS, o estudo explora se elas conferem vulnerabilidades específicas aos inibidores de DDR (DNA damage response), uma rede complexa de reparo de DNA que protege o DNA celular de insultos exógenos e endógenos contínuos.
Os resultados são consistentes com estudos anteriores, indicando que tumores com mutação STK11/LKB1 podem estar associados ao maior acúmulo de danos ao DNA em consequência de defeitos na ativação da sinalização DDR, enquanto mutações em KEAP1 promovem uma ativação compensatória da sinalização ATR-CHK1, tornando os tumores deficientes em LKB1 e KEAP1 potencialmente mais vulneráveis à inibição da quinase ATR (Ataxia-Telangiectasia Mutated and Rad3-related).
“Nossos dados revelam que alterações nas vias LKB1 e KEAP1-NRF2 estão associadas a uma resposta aumentada aos inibidores de ATR in vitro e in vivo, e a combinação com gemcitabina ou inibidores de checkpoint imunológico (ICI) melhora ainda mais a atividade antitumoral e anula a resistência a ICI associada a essas alterações em modelos pré-clínicos, bem como em coortes clínicas”, analisam os autores. “Nossos resultados indicam que LKB1 e KEAP1 podem servir como biomarcadores para prever a resposta terapêutica aos inibidores de ATR isoladamente ou em combinação com quimioterapia, ICI ou potencialmente outras terapias”, concluem.
O estudo tem como primeira autora a pesquisadora Ana Galan-Cobo e além de Álvaro G. Paula conta com a participação de Natalie I. Vokes, Yu Qian, David Molkentine, Kavya Ramkumar, Marlese Pisegna, Daniel J. McGrail, Alissa Poteete, Sungnam Cho, Minh Truong Do, Amirali Karimi, Yifan Kong, Anisha Solanki, Ankur Karmokar, Nicolas Floc’h, Adina Hughes, Rebecca Sargeant, Lucy Young, Li Shen, Gozde Kar, Caezaan Keshvani, Claudio Arrechedera, Sharia Hernandez, Katharina Schlacher, Jing Wang, Sonia Iyer, James Conway, Mohamed Reda Keddar, Marta Milo, Ilario de Toma, Susan E. Critchlow, J. Carl Barrett, Jan Cosaert, Alan Lau, Viia Valge-Archer, Lauren A. Byers, Simon T. Barry e John V. Heymach, que assina como autor sênior.
A íntegra do artigo original está disponível em acesso aberto na Cancer Cell.
Referência:
Galan-Cobo, Ana et al. KEAP1 and STK11/LKB1 alterations enhance vulnerability to ATR inhibition in KRAS mutant non-small cell lung cancer, Cancer Cell, 2025, ISSN 1535-6108, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.011.
