O ensaio clínico internacional de fase 3 DESTINY-Gastric04 destacado no ASCO 2025 demonstrou que o tratamento de segunda linha com trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®) pode ajudar pessoas com câncer gástrico HER2-positivo avançado que tiveram progressão da doença durante o tratamento de primeira linha a viver cerca de 3 meses a mais. “Os resultados do DESTINY-Gastric04 mostram que o tratamento de segunda linha com trastuzumabe deruxtecana direcionado a HER2 pode prolongar a sobrevida em comparação com um regime baseado em quimioterapia”, disse o principal autor do estudo, Kohei Shitara (foto), do National Cancer Center Hospital East, em Kashiwa, Japão. O estudo foi publicado simultaneamente na New England Journal of Medicine (NEJM).
Pacientes com câncer gástrico metastático frequentemente apresentam prognóstico ruim, com taxa de sobrevida em 5 anos variando de 5% a 10%. Cerca de 5% a 17% desses cânceres são HER2-positivos. Para pacientes com câncer gástrico HER2-positivo metastático ou GEJA que progrediram durante o tratamento de primeira linha, uma opção padrão de tratamento de segunda linha é paclitaxel com ramucirumabe (Cyramza®). Historicamente, nenhum tratamento direcionado à proteína HER2 para câncer gástrico HER2-positivo metastático foi avaliado no cenário de segunda linha.
Neste estudo global, randomizado, multicêntrico, aberto, de fase 3 (NCT04704934), o objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança de T-DXd versus ramucirumabe (RAM) + paclitaxel (PTX) em pacientes com GC/GEJA HER2+ irressecável/metastático no cenário de segunda linha.
Após a confirmação por biópsia do status HER2+ (IHQ 3+ ou IHQ 2+/ISH+), os pacientes foram randomizados 1:1 para TDXd 6,4 mg/kg ou RAM + PTX. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG). A SG entre os dois braços foi comparada por um teste de log-rank estratificado usando fatores de randomização. Os desfechos secundários, por avaliação do investigador, incluem sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva confirmada (cORR), taxa de controle da doença (TCD) e segurança.
No corte de dados (24 de outubro de 2024), 494 pacientes foram randomizados para T-DXd (n = 246) ou RAM + PTX (n = 248).
Com base em 266 eventos de SG observados (fração de informação = 78,5%), a superioridade em eficácia foi alcançada (2 sided P < 0,0228). A mediana (m) (IC 95%) de acompanhamento de SG foi de 16,8 meses (14,0-20,0) para T-DXd e de 14,4 meses (13,1-19,7) para RAM + PTX. A mSG (IC 95%) foi de 14,7 meses (12,1-16,6) para T-DXd vs 11,4 meses (9,9-15,5) para RAM + PTX (razão de risco [HR], 0,70; P = 0,0044). Dados adicionais de eficácia estão na tabela abaixo. A mediana da duração do tratamento foi de 5,4 meses (0,7-30,3) com T-DXd e de 4,6 meses (0,9-34,9) com RAM + PTX.
Em relação à segurança, eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) foram relatados em 244/244 (100%) vs. 228/233 pacientes (97,9%) com T-DXd vs. RAM + PTX, respectivamente; 68,0% vs. 73,8% foram de grau (G) ≥ 3. EAETs graves com T-DXd vs. RAM + PTX ocorreram em 41,0% vs. 43,3% dos pacientes; EAETs associados à descontinuação do medicamento ocorreram em 14,3% vs. 17,2% dos pacientes. Doença pulmonar intersticial/pneumonite relacionada ao medicamento, avaliada de forma independente, ocorreu em 34 pacientes (13,9%) com T-DXd (1 G3, 0 G4/5) vs. 3 pacientes (1,3%) com RAM + PTX (2 G3, 1 G5).
Em conclusão, T-DXd demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativa na sobrevida global versus RAM + PTX em pacientes com GC/GEJA HER2+ irressecável/metastático, reforçando seu uso como padrão de tratamento de segunda linha. O perfil de segurança de T-DXd 6,4 mg/kg foi consistente com o perfil de segurança já conhecido.
T-DXd na dose de 6,4 mg/kg é aprovado para pacientes com câncer gástrico (CG) irressecável/metastático, positivo para receptor do tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2+) ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJA) HER2+ metastático que receberam regime prévio à base de trastuzumabe, conforme evidências de estudos anteriores de fase 2. Agora, resultados do ensaio clínico internacional de fase 3 DESTINY-Gastric04 ampliam a base de evidências. “A melhora na sobrevida global com trastuzumabe deruxtecana em comparação com ramucirumabe com paclitaxel observada neste estudo valida o papel de T-DXd no contexto de segunda linha, disse Pamela Kunz, do Smilow Cancer Hospital e do Yale Cancer Center, que comentou os resultados a pedido da organização do ASCO 2025.
Efficacy | T-DXd n = 246 | RAM + PTX n = 248 | HR (95% CI) P value |
mOS (95% CI), mo | 14.7 (12.1-16.6) | 11.4 (9.9-15.5) | 0.70 (0.55-0.90) P = 0.0044 |
mPFS (95% CI), mo | 6.7 (5.6-7.1) | 5.6 (4.9-5.8) | 0.74 (0.59-0.92) P = 0.0074 |
cORR (95% CI), % | 44.3 (37.8-50.9) | 29.1 (23.4-35.3) | P = 0.0006 |
DCR (95% CI), % | 91.9 (87.7-95.1) | 75.9 (70.0-81.2) |
Referência:
Abstract LBA4002: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study
First Author: Kohei Shitara
Meeting:2025 ASCO Annual Meeting
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary
Track: Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary
Sub Track: Esophageal or Gastric Cancer - Advanced/Metastatic Disease
Clinical Trial Registration Number: NCT04704934
Citation: J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA4002)
Abstract # LBA4002
