Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista Andre Murad (foto) aborda a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, uma via intracelular crucial envolvida na regulação de vários processos celulares, incluindo crescimento, sobrevivência e metabolismo. Confira.
Por André Marcio Murad*
Ela se inicia quando um receptor, frequentemente um receptor de fator de crescimento, é ativado na superfície celular. Essa ativação desencadeia a ativação da PI3K (Fosfoinositídeo 3-quinase), que é composta por duas subunidades: p85 (reguladora) e p110 (catalítica). A via PI3K/AKT/mTOR é crucial e frequentemente interrompida em vários tipos de câncer e desempenha um papel ímpar no crescimento, sobrevivência e proliferação das células tumorais.
Formação da PIP3
Após a ativação, a PI3K catalisa a conversão de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), um segundo mensageiro essencial na via. O acúmulo de PIP3 na superfície interna da membrana serve como local de ancoragem para diversas proteínas com domínios específicos, incluindo PDK1 (cinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeo) e AKT (também conhecida como proteína cinase B).
Recrutamento e fosforilação de AKT
PDK1 e mTORC2 (complexo 2 do alvo mecanístico da rapamicina) são recrutados para a membrana por PIP3. Ambas as cinases fosforilam a AKT, que está inicialmente em estado inativo. A PDK1 fosforila a AKT em um resíduo específico de treonina (Thr308) e a mTORC2 fosforila a AKT em outro local (Ser473), levando à ativação completa da AKT.
AKT e TSC
Uma vez totalmente ativada, a AKT desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento e do metabolismo celular. Um de seus alvos importantes é o TSC (Complexo de Esclerose Tuberosa), um regulador negativo do mTORC1 (Complexo 1 de Alvo Mecânico da Rapamicina). O AKT fosforila o TSC, levando à sua inativação. Quando o TSC é inibido, o mTORC1 se torna ativo, promovendo o crescimento celular e a síntese proteica.
Inibidores da Via PI3K e mTOR
O alpelisibe é um inibidor seletivo do PI3K, atuando especificamente na subunidade p110α. Ao inibir o PI3K, o alpelisibe bloqueia a formação de PIP3, impedindo a ativação subsequente do AKT e do mTORC1. O everolimo, por outro lado, é um inibidor do mTORC1. Ao inibir o mTORC1, o everolimo prejudica diretamente os sinais de crescimento e proliferação celular impulsionados pelo AKT. O capivasertibe inibe a via da cinase AKT, um regulador essencial do crescimento e da sobrevivência celular em muitos tipos de câncer. Ele atua ligando-se às três isoformas de AKT (AKT1, AKT2 e AKT3), impedindo sua fosforilação e ativação, interrompendo assim as vias de sinalização subsequentes que promovem a proliferação e a sobrevivência das células tumorais.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
