Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista Andre Murad (foto) explica o papel da proteína HER2 como biomarcador do câncer urotelial. “O receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) é um biomarcador crucial em vários tipos de câncer, incluindo os uroteliais, moldando estratégias terapêuticas e avaliações prognósticas”, afirma. Confira.
Por André Marcio Murad*
No carcinoma urotelial, as taxas de positividade para HER2 podem chegar a 68% quando tumores com baixo nível de HER2 (imuno-histoquímica 1+) são considerados.
A superexpressão de HER2 e alterações genômicas de ERBB2 têm sido associadas a estágios avançados da doença e desfechos ruins no carcinoma urotelial. Evidências recentes sugerem que tumores com baixa expressão de HER2 podem ser um subgrupo distinto e passível de intervenção terapêutica. A avaliação precisa e consistente do status de HER2 é cada vez mais vital para a identificação de pacientes com probabilidade de se beneficiar de terapias direcionadas a HER2.
No carcinoma urotelial, terapias direcionadas ao HER2, como inibidores de tirosina quinase, anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), têm sido exploradas. Ao contrário dos inibidores de tirosina quinase e dos anticorpos monoclonais, que atuam por vias relacionadas ao HER2, os ADCs utilizam o HER2 como alvo, mas alcançam eficácia por meio de mecanismos adicionais, permitindo sua atividade mesmo em baixos níveis de expressão de HER2. O trastuzumabe deruxtecana, um novo ADC anti-HER2, recebeu aprovação da FDA para tumores agnósticos em tumores para tumores sólidos HER2+ irressecáveis ou metastáticos, incluindo carcinoma urotelial, após terapias prévias.
Interações entre a proteína HER2 e biomarcadores putativos, como alterações genômicas em EGFR, NECTIN4, PDL1 e FGFR3, podem influenciar os resultados terapêuticos, oferecendo oportunidades para melhor seleção de pacientes e estratégias de combinação inovadoras.
Pontos-chave
A avaliação do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) no carcinoma urotelial é altamente inconsistente e heterogênea entre os estudos. Estabelecer uma estrutura padronizada e universalmente aceita para o teste imuno-histoquímico do HER2 é crucial para a obtenção de resultados confiáveis e reprodutíveis.
A positividade do HER2 no carcinoma urotelial varia consideravelmente de acordo com a localização anatômica, estágio da doença, subtipo histológico, classificação molecular e entre tumores primários e metastáticos correspondentes, dificultando a avaliação e a interpretação consistentes.
O valor prognóstico e preditivo do status do HER2 ou ERBB2 no carcinoma urotelial permanece incerto. Ensaios clínicos com anticorpos monoclonais anti-HER2 e inibidores de pequenas moléculas, como os inibidores da tirosina quinase, têm produzido, em grande parte, resultados inconclusivos ou negativos.
Dados iniciais promissores sobre conjugados anticorpo-fármaco anti-HER2, como observado em outros tipos de câncer, sugerem que seu mecanismo único — alavancando o HER2 como um alvo de ancoragem independente de sua função de sinalização — poderia superar desafios terapêuticos anteriores.
Em tumores HER2-baixo e HER2-, resultados iniciais encorajadores com ADCs sugerem que os níveis de expressão de HER2 podem ser um melhor preditor da resposta ao tratamento do que os limiares de positividade tradicionais.
As interações de HER2 com outros biomarcadores podem permitir terapias combinadas duplas ou sequenciais inovadoras e melhorar a seleção de pacientes para tratamentos emergentes de primeira linha e/ou de resgate em carcinoma urotelial avançado.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
