O oncologista Andre Murad (foto) explica a biogênese da desregulação dos microRNA's (miRNA), ou expressão anormal de microRNAs, uma característica comum do câncer que desempenha um papel significativo no desenvolvimento, progressão e metástase dos tumores. Confira, em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’.
A biogênese da desregulação dos miRNA no câncer utiliza alguns mecanismos-chave.
Por André Marcio Murad*
1 - Transcrição alterada de miRNA no câncer
No câncer, a biogênese de microRNA (miRNA) é frequentemente interrompida em múltiplos estágios. A transcrição de miRNAs primários (pri-miRNAs) pode ser regulada positivamente ou negativamente devido a mutações genéticas, modificações epigenéticas ou à atividade de oncogenes e supressores tumorais. Essas alterações afetam a forma como os pri-miRNAs são inicialmente produzidos pela RNA polimerase II.
2 - Interrupção no processamento de pri-miRNA
O processamento de pri-miRNA é regulado por vários sinais internos e externos. No câncer, essa etapa é alterada por hipóxia, mutações genéticas e alterações transcricionais que afetam os componentes do complexo microprocessador DROSHA e DGCR8. DROSHA e DGCR8 são duas proteínas essenciais para a biogênese de microRNAs (miRNAs). Juntas, elas formam o complexo microprocessador responsável por iniciar o processamento de transcritos primários de miRNA (pri-miRNAs). Além disso, proteínas de ligação a RNA, como DDX5, DDX17 e BRCA1, influenciam esta atividade microprocessante. Por outro lado, vias de sinalização celular como Hippo e BMP, bem como proteínas LIN28, podem bloquear seletivamente o processamento de miRNAs específicos, como pri-let-7.
3 - Exportação Nuclear Defeituosa de pré-miRNA
A exportação de miRNAs precursores (pré-miRNAs) do núcleo para o citoplasma pela exportina 5 (XPO5) também é desregulada no câncer. Mutações genéticas e alterações transcricionais que afetam a XPO5 podem prejudicar essa etapa essencial, impedindo a maturação adequada do miRNA.
4 - Processamento Prejudicado de Pré-miRNA
No citoplasma, o processamento de pré-miRNA pela DICER1 é afetado por hipóxia, mutações genéticas e alterações na regulação transcricional. As proteínas LIN28 podem se ligar à pré-let-7 e recrutar TUT4, TUT7 e DIS3L2, levando à degradação em vez do processamento. Além disso, a fosforilação de Argonaute 2 (AGO2) induzida por EGFR e hipóxia em Y393 inibe sua capacidade de suportar o processamento de pré-miRNA.
5 - Supressão da Função de miRNA no Câncer
Mesmo miRNAs maduros podem perder seu impacto regulatório no câncer. RNAs endógenos concorrentes (ceRNAs), como o HMGA2, podem sequestrar miRNAs como o let-7, impedindo-os de atingir o mRNA. Mutações em sítios de ligação de miRNA — como o sítio let-7 na UTR 3' do mRNA do KRAS no câncer de pulmão de células não pequenas — também diminuem a função do miRNA.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
