Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista Andre Murad (foto) explica a ativação das vias JNK (c-Jun N-terminal kinase) e NF-κB (fator nuclear kappa B), que desempenham papéis complexos e muitas vezes contraditórios no desenvolvimento e progressão do câncer. Confira.
Por André Marcio Murad*
Ambas as vias estão envolvidas em processos celulares como proliferação, sobrevivência, inflamação e resposta ao estresse, e suas interações podem influenciar o destino da célula, seja promovendo ou inibindo o câncer.
A inflamação crônica é um fator de risco para o desenvolvimento de vários tipos de câncer, e ambas as vias estão envolvidas em processos inflamatórios. NF-κB é um importante mediador da inflamação e muitas vezes está ativado em células cancerígenas, enquanto JNK também pode desempenhar um papel na resposta inflamatória.
PERK e Repressão Translacional
Durante o estresse do retículo endoplasmático (RE), a resposta proteica desdobrada (UPR) é ativada. Um ramo-chave envolve a PERK (proteína quinase R-símile retículo endoplasmático-quinase) que fosforila o fator de iniciação da tradução eIF2α. Isso resulta em uma redução geral na tradução do mRNA.
Regulação de IκB e NF-κB
Entre as proteínas afetadas, a IκB — um inibidor natural do NF-κB - tem meia-vida mais curta do que o próprio NF-κB. À medida que a tradução é suprimida, os níveis de IκB caem mais rapidamente, permitindo que o NF-κB não ligado se acumule e seja translocado para o núcleo para iniciar a transcrição gênica.
Formação do Complexo IRE1α–TRAF2
O IRE1α, uma vez fosforilado durante o estresse do RE, recruta o fator 2 associado ao receptor de TNF-α (TRAF2) para seu domínio citoplasmático. Este complexo serve como plataforma para ativar cinases a jusante, incluindo a cinase JNK e a cinase IκB (IKK).
Ativação de AP1 e NF-κB
A JNK ativada fosforila o fator de transcrição AP1, aumentando sua capacidade de promover a expressão gênica. Simultaneamente, a IKK fosforila o IκB, marcando-o para degradação. Isso libera ainda mais o NF-κB para entrar no núcleo.
Expressão Gênica Inflamatória
Juntos, AP1 e NF-κB ativados translocam-se para o núcleo e conduzem a transcrição de genes associados à resposta inflamatória, ligando o estresse do RE à ativação imunológica, à inflamação e à carcinogênese.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
