casali 23Estudo internacional liderado por pesquisadores do Centro de Epidemiologia Genética da Keck School of Medicine da USC e do USC Norris Comprehensive Cancer Center identificou mutações em 11 genes associados a formas agressivas de câncer de próstata. Os achados são do maior estudo do gênero já realizado, explorando o exoma de 17.546 pacientes com câncer de próstata. O oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha (foto) comenta os resultados.

Nesta análise, os pesquisadores sequenciaram o exoma de homens de ascendência europeia inscritos em 18 estudos realizados nos EUA, Europa e Austrália. Foram incluídos 9.185 homens com câncer de próstata (CaP) agressivo (incluindo 6.033 que morreram de CaP e 2.397 com metástase confirmada) e 8.361 homens com CaP não agressivo. A análise dos dados foi realizada de janeiro de 2021 a março de 2023.

Os dados de sequenciamento foram avaliados em duas etapas. Primeiro, em todo o exoma, sequenciando cerca de um terço dos participantes. Em seguida, com foco em 29 vias de reparo de DNA e genes de suscetibilidade ao câncer. Os resultados foram publicados no JAMA Oncology e revelaram 11 genes associados ao câncer de próstata agressivo (categoria T4 ou T3 ou ambas e pontuação de Gleason ≥8, CaP metastático ou morte por CaP).

A evidência mais forte de associação com CaP agressivo ou metastático foi observada para variantes deletérias raras nos genes conhecidos de risco de CaP BRCA2 e ATM (P ≤ 1,9 × 10−6), seguido por NBN (P = 1,7 × 10−4). Este estudo encontrou evidência nominal (P < 0,05) de associação com variantes deletérias raras em MSH2, XRCC2 e MRE11A. Cinco outros genes apresentaram evidências de maior risco (OR≥2), mas as diferenças de frequência de portadores entre CaP agressivo e não agressivo não foram estatisticamente significativas: TP53, RAD51D, BARD1, GEN1 e SLX4. Variantes deletérias nesses 11 genes candidatos foram identificadas em 2,3% dos pacientes com CaP não agressivo, 5,6% com doença agressiva e 7,0% com doença metastática.

“São necessários estudos muito grandes para informar a criação de painéis genéticos”, disse o autor correspondente, Christopher Haiman, da Keck School of Medicine e do Programa de Epidemiologia do Câncer do USC Norris Comprehensive Cancer Center. “Os resultados não são definitivos, mas está claro que mais trabalho precisa ser feito para determinar em quais genes os oncologistas devem se concentrar nos testes”, observou.

Os resultados podem informar o tratamento, considerando que uma classe de terapias provou ser eficaz contra alguns tipos de câncer de próstata hereditários. Os testes também podem levar ao rastreio genético entre os familiares dos pacientes, para que tenham a oportunidade de tomar medidas para reduzir o risco e aumentar a vigilância na detecção precoce.

O teste do painel genético da linha germinativa é recomendado para homens com câncer de próstata avançado (CaP) ou histórico familiar de câncer. Embora as evidências sejam limitadas para alguns genes atualmente incluídos no painel, os autores destacam a possibilidade de que os painéis genéticos sejam incompletos, com ausência de alguns genes que influenciam o risco de CaP e a doença agressiva.

“As descobertas deste estudo fornecem suporte adicional para genes de reparo de DNA e de suscetibilidade ao câncer para melhor informar melhor o manejo da doença em pacientes com CaP estender os testes a homens com doença não agressiva, já que aqueles portadores de alelos deletérios nesses genes têm maior probabilidade de desenvolver doença avançada”, conclui o estudo.

A pesquisa contou com apoio dos Institutos Nacionais de Saúde do Reino Unido (R01CA196931, R00CA246063) e da Andy Hill CARE Foundation.

"O câncer de próstata agressivo identifica os pacientes de maior risco de recorrência e os genes associados a eles identificam riscos futuros para o paciente e seus familiares", explica Casali. Genes de reparo do tipo HR e MMR indicam deficiências de reparo acionáveis para iPARP e imunoterapia, respectivamente. Certamente, estamos diante de uma nova entidade com assinaturas genéticas que precisam definir novas modalidades de tratamento personalizadas para cada gene, talvez evitando procedimentos cirúrgicos mutiladores e associando preferencialmente radioterapia e imunoterapia cada vez mais precocemente”, diz ele, Diretor do Departamento de Oncogenética do AC Camargo Cancer Center e oncogeneticista do Hospital Erasto Gartner, em Curitiba.

Referência: Darst BF, Saunders E, Dadaev T, et al. Germline Sequencing Analysis to Inform Clinical Gene Panel Testing for Aggressive Prostate Cancer. JAMA Oncol. Published online September 21, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.3482