A radioterapia modulada por intensidade (IMRT) melhora os resultados de longo prazo em comparação com a radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado e irressecável? Análise secundária do ensaio randomizado de fase 3 NRG Oncology–RTOG 0617 apoia a IMRT como padrão para CPCNP localmente avançado, demonstrando que a IMRT reduziu mais de 2 vezes a pneumonite grave e resultou em menos exposição cardíaca do que a 3D-CRT. O volume pulmonar que recebeu radiação de baixa dose (pulmão V5) não influenciou a sobrevida ou eventos adversos graves, enquanto o volume cardíaco que recebeu 40 Gy (menos de 20%) foi independentemente associado a melhor sobrevida. Rodrigo Hanriot (foto), radio-oncologista e diretor do Departamento de Radioterapia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, comenta os resultados.

Neste estudo multicêntrico (NCT00533949), patrocinado pelo Radiation Therapy Oncology Group, os pesquisadores compararam os resultados prospectivos de longo prazo de pacientes recebendo IMRT e radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) com carboplatina/paclitaxel concomitante para CPCNP localmente avançado.

Foram avaliados 483 pacientes tratados com quimiorradioterapia (3D-CRT vs IMRT) para CPCNP localmente avançado com base na estratificação. Os resultados de longo prazo consideraram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), tempo para falha local, desenvolvimento de segundos cânceres e eventos adversos (EAs) de grau 3 ou superior, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 3. A porcentagem de um volume de órgão que recebe uma quantidade específica de radiação em unidades de Gy é relatada como V (dose de radiação).

De 483 pacientes (idade mediana [IQR], 64 [57-70] anos; 194 [40,2%] mulheres), 228 receberam IMRT e 255 foram tratados com 3D-CRT. Em um seguimento mediano de 5,2 anos, a IMRT foi associada a uma redução de mais de 2 vezes na pneumonite de grau 3 ou superior em comparação com 3D-CRT (8 [3,5%] vs 21 [8,2%]; P = 0,03). Na análise univariada, V20, V40 e V60 cardíaco foram associados a pior sobrevida global (razões de risco, 1,06 [IC 95%, 1,04-1,09]; 1,09 [IC 95%, 1,05-1,13]; 1,16 [IC 95%, 1,09-1,24], respectivamente; todos P < 0,001).

A IMRT reduziu significativamente V40 cardíaco em comparação com 3D-CRT (16,5% vs 20,5%; P < 0,001). O V40 cardíaco (<20%) teve melhor SG do que o V40 (≥20%) (mediana [IQR], 2,5 [2,1-3,1] anos vs 1,7 [1,5-2,0] anos; P < 0,001). Na análise multivariável, o V40 cardíaco (≥20%) foi associado a pior SG (razão de risco, 1,34 [IC 95%, 1,06-1,70]; P = 0,01), enquanto o V5 pulmonar e a idade não tiveram associação com SG. Pacientes recebendo IMRT e 3D-CRT tiveram taxas semelhantes de cânceres secundários (15 [6,6%] vs 14 [5,5%]) no acompanhamento de longo prazo.

Esses achados apoiam o uso padrão de IMRT para CPCNP localmente avançado, destacam os autores. “IMRT deve ter como objetivo minimizar V20 do pulmão e V20 do coração para V60, em vez de restringir radiação de baixa dose. V5 do pulmão e idade não foram associados à sobrevida e não devem ser considerados uma contraindicação para quimiorradioterapia”, concluem.

O estudo em contexto

Por Rodrigo Hanriot, radio-oncologista e diretor do Departamento de Radioterapia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

O estudo original do RTOG 0617 foi prospectivo, aleatorizado, fase 3, com estrutura 2 x 2, investigando o impacto em sobrevida global de pacientes com tumores de pulmão não células não pequenas estádios III e dose padrão de radioterapia (60Gy em 30 frações) ou alta dose (74Gy em 37 frações), com ou sem Cetuximab em ambos os braços, além de quimioterapia com Paclitaxel e Cisplatina1.

Em sua primeira publicação1 em 2015, ainda com curto seguimento de 22,9 meses, a comunidade médica foi surpreendida por resultados inferiores de sobrevida global quando da elevação de dose de 60Gy para 74Gy e a adição de Cetuximab não trouxe benefício. Entretanto, duas técnicas de radioterapia foram permitidas, tanto radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D) quanto a mais moderna técnica de intensidade modulada do feixe (IMRT), com melhor distribuição de dose e proteção de órgãos de risco. Diversas “justificativas” para o pior desempenho do escalonamento de dose foram levantadas, sem confirmação possível.

Quatro anos após a primeira publicação veio o segundo paper com dados atualizados e seguimento mediano de 5,1 anos, confirmando dose padrão de 60Gy com melhor sobrevida global que dose elevada de 74Gy, identificação de volumes de coração irradiado nas doses de 5Gy (V5) e 30Gy (V30) associados a desfecho, identificando que talvez a qualidade técnica do planejamento e tratamento pudessem afetar os resultados de sobrevida global, estritamente correlacionados à toxicidade cardíaca2.

E finalmente tivemos a publicação da análise secundária avaliando somente os 483 pacientes que receberam quimiorradioterapia sem Cetuximab e comparados pela técnica empregada, RTC-3D ou IMRT3. Finalmente, conseguiu-se identificar que a redução de doses elevadas em coração e pulmões proporcionada pelo IMRT pode reduzir a pneumonite grau 3 em mais de duas vezes e o volume cardíaco recebendo dose elevada de 20Gy (V20), 40Gy (V40) e 60Gy (V60), redução esta intimamente associada à diminuição de mortalidade global, especialmente pelo V40 na análise multivariada. Curiosamente, nesta análise secundária o volume pulmonar irradiado com dose baixa de 5Gy (V5), anteriormente associado a maior toxicidade e pior sobrevida global, mostrou-se irrelevante.

Este estudo reforça que a técnica de IMRT para tratar pulmão, desde que respeitados os critérios técnicos de qualidade do planejamento, traz redução de toxicidade grave cardíaca e pulmonar e esta redução está associada a maior sobrevida global, abrindo caminho para novos estudos de escalonamento de dose em pulmão.

Referências
  1. Bradley JD, Paulus R, Komaki RU et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2)187-99
  2. Bradley JD, Hu C, Komaki RU et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard Versus High-Dose Chemoradiotherapy with or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019;38(7)706-14
  3. Chun SG, Hu C, Komaki RU et al. Long-Term Prospective Outcomes of Intensity Modulated Radiotherapy for Locally Advanced Lung Cancer; A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2024 online June, 27 – doi:10.1001/jamaoncol.2024.1841