T-DXd confirma benefício versus T-DM1 no câncer de mama de alto risco

Dados adicionais do estudo DESTINY-Breast05 apresentados no San Antonio Brest Cancer Symposium 2025 caracterizam ainda mais o benefício de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) em relação a trastuzumabe entansina (T-DM1) no contexto da doença residual pós terapia neoadjuvante no câncer de mama HER2+, apoiando T-DXd como potencial novo padrão de tratamento nesse cenário. O trabalho, com publicação simultânea na New England Journal of Medicine, tem a participação do oncologista Carlos Barrios (foto), do Hospital São Lucas, em Porto Alegre, RS.

Neste estudo de fase 3 (DESTINY-Breast05; NCT04622319), que comparou T-DXd com T-DM1 em pacientes com câncer de mama HER2+ invasivo residual após tratamento neoadjuvante (NAT), T-DXd demonstrou melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante em relação a T-DM1 no desfecho primário de sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) e no desfecho secundário principal de sobrevida livre de doença (SLD; Geyer, ESMO 2025).

Da população avaliada, aproximadamente 80% das pacientes apresentavam doença residual invasiva nos linfonodos axilares, 93% receberam radioterapia adjuvante (56% concomitante [n = 918]; 37% sequencial [n = 605]) e 79% receberam tratamento neoadjuvante (NAT) com dois agentes terapêuticos direcionados a HER2.

Foram elegíveis pacientes com câncer de mama HER2+ invasivo residual após terapia neoadjuvante (NAT), composta por terapia anti-HER2 e quimioterapia à base de taxano, com alto risco de recorrência (cT4, N0-3, M0 ou cT1-3, N2-3, M0 na apresentação antes da NAT, ou cT1-3, N0-1, M0, com doença axilar positiva [ypN1-3] após a NAT).

As participantes foram randomizadas 1:1 para receber T-DXd 5,4 mg/kg ou T-DM1 3,6 mg/kg a cada 3 semanas por 14 ciclos. Todas as pacientes que receberam radioterapia (RT) adjuvante deveriam realizar tomografias computadorizadas (TC) de tórax seriadas. A RT poderia ser administrada concomitantemente à terapia do estudo ou antes do início da intervenção (sequencial). As pacientes que receberam terapia sequencial realizaram TC adicional ao final da RT.

Um total de 1635 pacientes foram randomizadas para T-DXd (n = 818) ou T-DM1 (n = 817). Na data de corte dos dados (2 de julho de 2025), a duração mediana do acompanhamento foi de aproximadamente 30 meses em cada grupo; mais de 70% das pacientes em ambos os braços receberam 14 ciclos da terapia do estudo.

Eventos de doença invasiva ou óbitos foram relatados em 51 pacientes (6,2%) no grupo T-DXd e em 102 pacientes (12,5%) no grupo T-DM1 (razão de risco, 0,47; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,34 a 0,66; P < 0,001); a sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi de 92,4% e 83,7%, respectivamente.

Eventos de doença invasiva, eventos de doença não invasiva ou óbitos foram relatados em 52 pacientes (6,4%) no grupo T-DXd e em 103 pacientes (12,6%) no grupo T-DM1 (razão de risco, 0,47; IC 95%, 0,34 a 0,66; P<0,001); a sobrevida livre de doença em 3 anos (3-year disease-free survival ) foi de 92,3% e 83,5%, respectivamente.

Recorrências no SNC como componente de eventos de doença invasiva foram relatadas em menos pacientes no grupo T-DXd do que no grupo T-DM1 (17 de 818 pacientes [2,1%] vs. 25 de 817 pacientes [3,1%]).

O perfil de segurança foi geralmente aceitável, sem novos sinais de alerta. Os eventos adversos mais comuns foram náuseas (71,3% dos pacientes), constipação (32,0%), diminuição da contagem de neutrófilos (31,6%) e vômitos (31,0%) com T-DXd e aumento dos níveis de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase [50,2%] e alanina aminotransferase [45,3%]) e diminuição da contagem de plaquetas (49,8%) com T-DM1.

 A incidência de doença pulmonar intersticial (DPI) relacionada ao medicamento foi maior com T-DXd do que com T-DM1 (9,6% vs. 1,6%); a maioria dos eventos de DPI foi de grau 1 ou 2, e 0,2% apresentaram eventos de grau 5. O momento da radioterapia adjuvante não impactou a incidência de DPI.  A incidência de pneumonite por radiação relatada pelos investigadores foi semelhante em ambos os braços (31,4% com T-DXd e 30,5% com T-DM1), sem eventos de grau ≥3 e a maioria sendo de grau 1(veja tabela abaixo).

Em conclusão, em pacientes com câncer de mama HER2-positivo invasivo residual de alto risco, T-DXd pós-neoadjuvante resultou em uma probabilidade significativamente maior de sobrevida livre de doença invasiva comparado a T-DM1; os efeitos tóxicos foram principalmente gastrointestinais e hematológicos.

Neste estudo, T-DXd resultou em uma probabilidade significativamente maior de sobrevida livre de doença invasiva do que T-DM1 entre pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo com doença invasiva residual e alto risco de recorrência após terapia neoadjuvante.

Embora o estudo não tenha sido dimensionado para análises de subgrupos, o benefício com T-DXd foi observado em todos os subgrupos pré-especificados. Além disso, os pesquisadores destacam que a eficácia de T-DXd foi observada em pacientes com pontuação IHC de 2+ ou 1+ e amplificação na ISH, achados que corroboram os eventos de ativação da doença em ambos os grupos, com menor risco de recorrência à distância com T-DXd do que com T-DM1 (42 pacientes [5,1%] no grupo T-DXd e ​​81 [9,9%] no grupo T-DM1 apresentaram um evento).

Essas análises caracterizam ainda mais o benefício de T-DXd em relação a T-DM1 no contexto de doença residual pós-neoadjuvante no câncer de mama HER2+, apoiando T-DXd como um potencial novo padrão de tratamento nesse cenário.

O ensaio DESTINY-Breast05 foi financiado pela Daiichi-Sankyo e AstraZeneca.

Table. Key Safety Outcomes by Adjuvant RT

CC, concurrent; ILD, interstitial lung disease; RP, radiation pneumonitis; RT, radiotherapy; Seq, sequential.

^aGrouped term. Includes the preferred terms pulmonary radiation injury, radiation alveolitis, radiation bronchitis, radiation fibrosis – lung, radiation pneumonitis.

Referência:

RF6-01 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with high-risk human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) primary breast cancer (BC) with residual invasive disease after neoadjuvant therapy: Interim analysis of DESTINY-Breast05 - S. Loibl, Y. Park, Z. Shao, C. Huang, C. H. Barrios, J. Abraham, A. Prat, N. Niikura, M. Untch, S. Im, W. Li, H. Li, Y. Wang, H. Yao, S. Kim, E. Mathias, J. Petschauer, W. Lu, H. Abdel-Monem, C. E. Geyer, Jr.