Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com tumores com mutação KRAS G12D previamente tratados apresentaram benefício clínico com o inibidor oral de KRAS G12D zoldonrasib, com resposta objetiva de 61%. É o que mostram dados apresentados no AACR 2025 por Kathryn C. Arbour (foto), oncologista do MD Anderson Cancer Center. "Mostramos pela primeira vez que o direcionamento seletivo para KRAS G12D é viável e bem tolerado nesta população de pacientes ", destacou a pesquisadora.
O KRAS está entre os genes mais frequentemente mutados no câncer humano, com variedade de mutações em diferentes tipos de tumor. Dois inibidores que têm como alvo a mutação KRAS G12C, responsável por cerca de 13% das mutações no CPCNP, foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para CPCNP com mutação KRAS G12C. No entanto, cerca de 4% dos casos de CPCNP apresentam mutações KRAS G12D, contra a qual não existem terapias-alvo aprovadas.
Arbour e colegas avaliaram a segurança e a eficácia do inibidor de RAS(ON) zoldonrasib neste ensaio clínico de fase I (NCT06040541), que incluiu 211 pacientes com tumores sólidos com mutação KRAS G12D expostos a pelo menos uma linha de tratamento anterior. Noventa desses pacientes foram tratados com a dose recomendada de fase II de 1.200 mg por dia; a dose máxima tolerada não foi atingida.
A análise de eficácia incluiu 18 pacientes com CPCNP que foram incluídos pelo menos oito semanas antes do corte de dados (2 de dezembro de 2024). Entre esses pacientes, 61% apresentaram resposta objetiva e 89% apresentaram controle da doença (95% CI: 65, 99). Com o atual padrão para CPCNP KRAS G12D, tipicamente quimioterapia com docetaxel, a taxa de resposta objetiva varia de 10% a 15%.
Ao contrário das terapias KRAS G12C atualmente aprovadas, que bloqueiam o KRAS mutado em uma conformação inativa, zoldonrasib tem como alvo a conformação ativa do KRAS. Isso pode retardar ou prevenir a resistência, pois a célula não consegue contornar o bloqueio aumentando a sinalização upstream, mantendo o KRAS em sua conformação ativa.
Os resultados da análise de segurança mostram que não foram observados eventos adversos de grau 4 ou 5 relacionados ao tratamento, indicando que zoldonrasib foi muito bem tolerado em todas as doses, incluindo a dose de 1.200 mg uma vez ao dia. Os efeitos colaterais mais frequentes foram náusea, diarreia e fadiga, geralmente leves e facilmente controlados com medicações de suporte.
Embora toxicidades como erupção cutânea, mucosite e transaminite tenham sido observadas com outras terapias direcionadas ao RAS, esses efeitos colaterais não foram observados entre os participantes do estudo.
Em conclusão, esses dados representam avanço importante para pacientes com câncer de pulmão com mutação KRAS G12D. “Pacientes com tumores que abrigam essa mutação precisam de novas opções de tratamento. A capacidade de atingir o KRAS G12D de forma seletiva com uma terapia oral bem tolerada abre nova perspectiva, que pode mudar o cenário de tratamento para pacientes com esse subtipo de CPCNP”, afirmou Arbour.
As limitações deste estudo incluem o pequeno tamanho da amostra e a curta duração do acompanhamento.
Referência:
Preliminary safety and antitumor activity of zoldonrasib (RMC-9805), an oral, RAS(ON) G12D-selective, tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D non-small cell lung cancer (NSCLC) from a phase 1 study in advanced solid tumors
