Estudo que comparou alterações patológicas e moleculares pré e pós terapia neoadjuvante entre 186 pacientes com câncer de mama positivo para receptor hormonal com HER 2 low versus HR+/HER2-0 mostrou que alterações no status HER2-low e HER2-0 ocorrem em aproximadamente 30% dos casos após neoadjuvância, principalmente após tratamento com quimioterapia neoadjuvante (NAQT). Os autores destacam que abordagens direcionadas a HER2-low devem ser exploradas como estratégia mais eficaz e/ou menos tóxica para buscar o downstaging na comparação com imunoterapia ou agentes quimio/endócrinos. A oncologista do ICESP, Vanessa Petry (foto), analisa o estudo.

A caracterização e comparação da expressão gênica e do subtipo do câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR+) /receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2)-low versus HR+/HER2-0 após quimioterapia neoadjuvante (NAQT) não foi conduzida até agora.

No câncer de mama HR+/HER2-negativo em estágio inicial, a terapia endócrina neoadjuvante (NET) ou quimioterapia neoadjuvante (NAQT) representam um padrão terapêutico para doença irressecável. Ao mesmo tempo, a abordagem neoadjuvante também pode ser útil em doenças operáveis, para aumentar as taxas de cirurgia conservadora da mama, fornecer informações clinicopatológicas e/ou moleculares preditivas e prognosticamente valiosas e adaptar estratégias terapêuticas adicionais. Além disso, a resposta patológica completa (pCR) ou carga residual limitada de câncer após NAQT foi associada a melhor prognóstico.

Neste estudo, os pesquisadores recrutaram retrospectivamente uma coorte consecutiva de 186 pacientes com câncer de mama HR+/HER2-negativo estágio I-IIIB tratados com terapia neoadjuvante (NAT). Biópsias diagnósticas e amostras cirúrgicas disponíveis foram caracterizadas quanto às principais características patológicas, pontuação do subtipo no PAM50 e ROR-P e expressão gênica. Foram avaliadas as associações com resposta patológica completa, carga residual de câncer-0/I, sobrevida global (SG) e livre de eventos (SLE) com base no status HER2. Alterações patológicas/moleculares pré/pós foram analisadas em amostras pareadas.

Os resultados foram relatados no ESMO Open. As coortes HER2-low (62,9%) e HER2-0 (37,1%) não diferiram significativamente nas principais características basais, tratamentos administrados, cirurgia conservadora da mama, resposta patológica completa e taxas de carga residual de câncer-0/I, SLE e SG.

A terapia neoadjuvante induziu à redução significativa dos níveis de receptor de estrogênio/receptor de progesterona e Ki67, assim como induziu a uma regulação negativa de genes/assinaturas luminal relacionados à proliferação no PAM50, à regulação positiva de genes imunológicos selecionados e à mudança para subtipo menos agressivos e menor ROR-P, independentemente do status HER2. Além disso, 25% dos casos HER2-0 mudaram para HER2-low e 34% dos casos HER2-low se tornaram HER2-0. Os autores descrevem que as mudanças de HER2 foram significativas após NAQT (P < 0,001), sem terapia endócrina neoadjuvante (P = 0,063), com dinâmica consistente do nível de mRNA de ERBB2. As mudanças de HER2 não foram associadas à sobrevida global ou livre de eventos.

Esses resultados mostram que alterações no status HER2-low e HER2-0 ocorrem em aproximadamente 30% dos casos após terapia neoadjuvante, principalmente após NAQT. “Estratégias adjuvantes direcionadas devem ser investigadas adequadamente”, propõem os autores, acrescentando que o downstaging molecular com imunoterapia e agentes quimio/endócrinos atuais não deve depender dos níveis imuno-histoquímicos de HER2 no câncer de mama HR+/HER2-negativo. Em vez disso, abordagens direcionadas a HER2-low devem ser exploradas para buscar downstaging mais eficaz e/ou menos tóxico”, destacam.

Em síntese, pacientes com doença HR+/HER2-low e HR+/HER2-0 pareceram experimentar resultados de longo prazo comparáveis, com diferenças marginais que não atingiram significância estatística. Além disso, pacientes com doença HER2-low e HER2-0 não experimentaram resultados cirúrgicos diferenciais em termos de taxas de cirurgia conservadora e respostas patológicas. “É importante ressaltar que NAQT foi associada a melhores respostas patológicas do que NET, independentemente do status HER2 e principais características basais do tumor. No entanto, considerando as melhorias prognósticas derivadas de uma redução significativa do tumor após NAQT e as taxas limitadas de pCR obtidas com regimes de QT padrão na doença HR+ (geralmente variando de 10% a 20%), confirmadas em nossa coorte (∼19%), os tumores HR+/HER2-low podem se beneficiar de regimes alternativos, incluindo novos conjugados potentes de anticorpo-fármaco anti-HER2, como trastuzumabe deruxtecana (T-DXd)”, analisam.

A íntegra do estudo está disponível no ESMO Open em acesso aberto.

O estudo em contexto
Por Vanessa Petry, oncologista do ICESP

O estudo avalia mudanças moleculares em pacientes com câncer de mama RH+ Her2 zero (low ou O), submetidos a tratamento neoadjuvante, evidência que existem mudanças moleculares importantes após o emprego destes, resultando em tumor com menos agressividade molecular, perda da expressão de RH, e em relação ao Her2 low ou O, houve mudança para Her2 0 em 34% de Her2 e de Her2 0 para Her2 low em 25%, o que chama atenção para alta presença de expressão Her2 low mesmo em pacientes Her2 0 inicialmente. Na classe de pacientes com RH+, Her 2 low ou 0, temos baixas taxas de pCR, o que lança sugestões para desenvolvimento de estudos com tratamentos baseados em ADCs, podendo resultar em maiores taxas pCR e menor toxicidade com relação ao tratamento atualmente empregado.

Referências:

Open AccessPublished:June 28, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103619