tiago medinaEstudo multicêntrico liderado por pesquisadores do A.C.Camargo Cancer Center investigou o microambiente imunológico dos adenocarcinomas ductais pancreáticos (PDACs), explorando a relevância da compartimentalização dos linfócitos T e B em estruturas linfoides terciárias (TLSs) para a geração de imunidade antitumoral no local acometido pelo tumor. O pesquisador Tiago Medina (foto) é o autor correspondente e líder do trabalho publicado no periódico Gut.

Nesse estudo, os pesquisadores caracterizaram os estados funcionais e a organização espacial dos linfócitos T e B presentes no tecido tumoral usando sequenciamento de RNA de células únicas (scRNA-seq), citometria de fluxo, imunofluorescência multiparamétrica, perfil de expressão gênica de TLSs microdissecadas, bem como ensaios funcionais. “Além disso, realizamos uma análise de linfócitos T presentes nos tecidos tumorais de 8 tipos diferentes de câncer usando dados de sequenciamento de receptores de linfócitos T e de scRNA-seq”, esclarecem.

Para avaliar a relevância clínica das descobertas, os autores utilizaram dados de RNA-seq de 150 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático provenientes do The Cancer Genome Atlas (TCGA) e de uma coorte independente de pacientes submetidos à quimioimunoterapia do estudo PRINCE.

Resultados

Os resultados demonstraram que uma fração (20%) dos pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático possui TLSs completamente maduras, onde os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos antitumorais. Essas TLSs maduras também induzem a atividade antitumoral dos linfócitos T e são enriquecidos com linfócitos T reativos ao tumor. “É importante ressaltar que mostramos que linfócitos T reativos ao tumor, expostos ao TGF-β derivado de fibroblastos, podem atuar como organizadores de TLS, produzindo o CXCL13, uma proteína que atrai os linfócitos B”, observam os autores.

A identificação de populações similares de linfócitos T CXCL13+ que passaram por processos de expansão clonal dentro das TLSs em vários tipos de câncer indicou ainda uma ligação conservada entre o reconhecimento do antígeno tumoral e a localização de linfócitos dentro de nichos protegidos como as TLSs. Os pesquisadores também demonstraram que a expressão de uma assinatura gênica refletindo TLSs maduras estava enriquecida em biópsias de pacientes com PDAC com maior sobrevida após receberem diferentes regimes de quimioimunoterapia.

“Fornecemos uma estrutura para a compreensão do papel biológico das TLS associadas ao adenocarcinoma ductal pancreático e revelamos seu potencial para orientar a seleção de pacientes para futuros ensaios de imunoterapia”, concluem os pesquisadores.

“A rigor, descobrimos uma estrutura robusta de células imunes bastante organizada que permite a ótima comunicação celular e que gera respostas imunes eficientes contra o tumor. Estas estruturas são clinicamente relevantes, porque a fração de pacientes que forma naturalmente as TLSs dentro do tecido tumoral tem um ganho de sobrevida evidente e responde mais adequadamente às imunoterapias”, destaca Medina.  “A médio prazo, o nosso maior objetivo é produzir fármacos que induzam artificialmente TLSs maduras nos pacientes, a fim de torná-los candidatos elegíveis às imunoterapias disponíveis no mercado, o que poderia beneficiar uma parcela enorme de pacientes oncológicos”, finaliza.

Referência: Kinker GS, Vitiello GAF, Diniz AB, et al. Mature tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses in pancreatic ductal adenocarcinomas. Gut Published Online First: 25 May 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2022-328697. http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328697