O novo regime de brentuximabe vedotina, etoposídeo, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina e dexametasona (BrECADD) melhorou a relação risco-benefício no tratamento de linfoma de Hodgkin clássico em estágio avançado após dois ciclos de quimioterapia sistêmica. Os resultados estão em artigo de Borchmann et al., no Lancet, e mostram que BrECADD guiado por PET teve eficácia superior nessa população de pacientes em relação à sobrevida livre de progressão (SLP) e melhor tolerabilidade em termos de mortalidade relacionada ao tratamento na comparação com eBEACOPP.  O oncologista e oncogeneticista Bernardo Garicochea (foto) comenta o trabalho.

Neste estudo multicêntrico, randomizado de fase 3 (NCT02661503), realizado em 233 centros, em nove países, foram inscritos pacientes adultos (com idade ≤60 anos) com linfoma de Hodgkin clássico em estágio avançado, recém-diagnosticado (ou seja, estágio III/IV de Ann Arbor, estágio II com sintomas B e um ou ambos os fatores de risco de grande massa mediastinal e lesões extranodais).

Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1) para quatro ou seis ciclos (intervalos de 21 dias) de doses escalonadas de etoposídeo, 200 mg/m2 intravenosa (iv) nos dias 1–3, doxorrubicina (35 mg/m2 iv no dia 1) e ciclofosfamida (1250 mg/m2 iv no dia 1) e doses padrão de bleomicina (10 mg/m2 iv no dia 8), vincristina (1,4 mg/m2 iv no dia 8), procarbazina (100 mg/m2 oral nos dias 1–7) e prednisona (40 mg/m2 oral nos dias 1–14; eBEACOPP) ou BrECADD, guiados por PET, após dois ciclos. Os endpoints co-primários foram (1) tolerabilidade melhorada, definida pela morbidade relacionada ao tratamento e (2) eficácia não inferior, definida pela sobrevida livre de progressão com margem de não inferioridade absoluta de 6 pontos percentuais de BrECADD em comparação com eBEACOPP.

Resultados

Entre 22 de julho de 2016 e 27 de agosto de 2020, 1.500 pacientes foram inscritos e randomizados para os braços BrECADD (n= 749) ou eBEACOPP (n= 751). A análise por intenção de tratar considerou 1.482 pacientes, com idade média de 31 anos (IQR 24–42); 56% homens e 44% mulheres.

Os resultados de Borchmann  e colegas mostram que a morbidade relacionada ao tratamento foi significativamente menor com BrECADD (312 [42%] de 738 pacientes) do que com eBEACOPP (430 [59%] de 732 pacientes; risco relativo 0,72 [IC 95% 0,65–0,80]; p<0,0001). Em um seguimento mediano de 48 meses, BrECADD melhorou a sobrevida livre de progressão, com uma razão de risco de 0,66 (0,45–0,97; p=0,035). As estimativas de sobrevida livre de progressão em 4 anos foram de 94,3% (IC de 95% 92,6–96,1) para BrECADD e 90,9% (88,7–93,1) para eBEACOPP. As taxas de sobrevida global em 4 anos foram de 98,6% (97,7–99,5) e 98,2% (97,2–99,3), respectivamente.

Em conclusão, os autores destacam que BrECADD guiado por PET após dois ciclos é melhor tolerado e mais eficaz do que eBEACOPP no tratamento de primeira linha de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin clássico em estágio avançado. “O estudo foi projetado com a suposição de que o BrECADD seria tão eficaz quanto eBEACOPP. No entanto, após encontrar a não inferioridade de BrECADD em uma análise provisória, o teste de superioridade revelou um benefício significativo de sobrevida livre de progressão de BrECADD versus eBEACOPP. Com sobrevida livre de progressão de 4 anos de 94,3%, a taxa de cura primária do BrECADD não tem precedentes em grandes estudos randomizados para linfoma de Hodgkin clássico em estágio avançado”, analisam.

A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto.

O estudo em contexto
Por Bernardo Garicochea, oncologista e oncogeneticista.

Tratar pacientes jovens com LH avançado envolve dois tipos essenciais de questão; 1. Usar o mínimo possível de tratamento considerando a toxicidade das medicações e seus efeitos danosos de médio e longo prazo, e 2. Tentar identificar o pequeno grupo de não respondedores o mais rápido possível para dar oportunidade de troca de estratégia antes que os pacientes tenham recebido tratamento toxico demais e fútil.

Esse trabalho aborda de forma muito simples os dois problemas. Sabendo de antemão que um tratamento de eficácia bem conhecida, eBEACOPP, e que se associa com pelo menos 90% de taxa de cura em casos de LH avançado, no máximo poderia ser melhorado em relação aos dois quesitos mencionados acima pior meio de uma intensificação de tratamento e monitoramento muito precoce com algum marcador de DRM confiável. Por sorte, LH é um modelo para tanto, dada a forte correlação de resposta ao PETCT com resposta clínica duradoura.

Os autores elaboraram um estudo de não inferioridade, adicionando brentuximabe na primeira linha, um esquema chamado de BrECADD, checado por PETCT após apenas dois ciclos de tratamento. A surpresa foi que após 4 anos de FUP, os resultados não tinham sido inferiores no grupo com brentuximabe, mas superiores, com ganho de 4% na taxa de SLE. E a chance de toxicidade foi 34% menor com o novo esquema. Assim, os dois objetivos postulados acima foram atingidos, coisa muito difícil de se obter em uma doença com taxa de cura já tão expressiva. É daqueles resultados que se vê uma vez a cada década.

A análise dos indivíduos que não responderam, e foram muito poucos, pode produzir alguma informação que revele um subgrupo de muito mal prognóstico para esses tratamentos, e agora, essa passa a ser o grande desafio de um dos canceres humanos na qual a não obtenção de resposta terapêutica satisfatória é uma das experiencias mais frustrantes na oncohematologia.

Referência:

Open AccessPublished:July 03, 2024DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01315-1