souza ferrarottoA oncologista Luana Guimarães Sousa (na foto, à direita) é primeira autora de estudo que explora o microambiente tumoral do carcinoma adenoide cístico usando sequenciamento de RNA e biologia espacial para identificar potenciais alvos terapêuticos. O trabalho foi publicado na Clinical Cancer Research, periódico da AACR, em artigo que tem a oncologista Renata Ferrarotto como autora sênior.

“O carcinoma adenoide cístico é uma malignidade heterogênea e não existe terapia sistêmica eficaz para a doença metastática. Descrevemos anteriormente dois subtipos moleculares prognósticos de ACC com vulnerabilidades terapêuticas distintas, ACC-I e ACC-II”, contextualizam os autores.

Nesse estudo, amostras de tumores de 62 pacientes com carcinoma adenoide cístico (do inglês, ACC - Adenoid Cystic Carcinoma) com dados de sequenciamento de RNA disponíveis que foram coletados como parte de estudos anteriores foram coradas com um painel de 28 anticorpos validados marcados com metal. A citometria de massa de imagem (IMC) foi realizada utilizando o instrumento Fluidigm Helios CyTOF e analisada com o software Visiopharm. O anticorpo-droga conjugado B7-H4 AZD8205 foi testado em xenoenxertos derivados de pacientes com ACC (PDX).

Resultados

A desconvolução do RNA revelou que a maioria dos ACCs são imunologicamente “frios”, com aproximadamente 30% sendo “quentes”. Os tumores ACC-I com mau prognóstico abrigavam uma maior densidade de células imunológicas; entretanto, a análise espacial pelo IMC revelou que as células imunes ACC-I estavam significativamente restritas ao estroma, caracterizando um microambiente tumoral imunoexcluído.

Os tumores ACC-I superexpressaram o checkpoint imunológico B7-H4, e o grau de exclusão imunológica foi diretamente correlacionado com os níveis de expressão de B7-H4, um preditor independente de baixa sobrevida. Dois PDXs de ACC-I/B7-H4-altos obtiveram 90% de respostas completas a uma dose única de AZD8205, mas nenhum foi observado com carga útil isótipo-conjugada (placebo) ou em um PDX de ACC-II/B7-H4-baixo.

“A análise espacial revelou que os subtipos de ACC possuem microambientes tumorais distintos, com enriquecimento de células imunes ACC-I restritas ao estroma. B7-H4 é altamente expresso no subtipo ACC-I de mau prognóstico e é um potencial alvo terapêutico”, observaram os autores. "É importante destacar que o carcinoma adenoide cístico é um dos tumores mais comuns das glândulas salivares e carece de terapias eficazes. Com base nos resultados deste trabalho, um estudo clínico de fase I com anticorpo-droga conjugado direcionado ao B7-H4 está atualmente recrutando pacientes com essa patologia", conclui Luana.

Referência: Luana Guimaraes Sousa, Daniel J. McGrail, Felippe Lazar Neto, Kaiyi Li, Mario L. Marques-Piubelli, Sammy Ferri-Borgogno, Hui Dai, Yoshitsugu Mitani, Nicole Spardy Burr, Zachary A. Cooper, Krista Kinneer, Maria Angelica Cortez, Shiaw-Yih Lin, Diana Bell, Adel El Naggar, Jared Burks, Renata Ferrarotto; Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res 15 August 2023; 29 (16): 3162–3171. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0514