colangio bxResultados finais de estudo randomizado de Fase III (ClarIDHy) foram apresentados em sessão oral no ASCO GI 2021, com dados de eficácia e segurança de ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) em pacientes com colangiocarcinoma previamente tratados e com mutação da isocitrato desidrogenase 1 (mIDH1).

Mutações na enzima IDH1 ocorrem em aproximadamente 20% dos casos de colangiocarcinoma intra-hepáticos, resultando na produção do oncometabólito D-2-hidroxiglutarato, que promove a oncogênese. Neste estudo, o objetivo foi demonstrar a eficácia de IVO versus PBO em pacientes com CCA mIDH1 irressecável ou metastático. Os resultados reportados no ASCO GI 2021 por  Andrew X. Zhu, da Harvard Medical School, mostram que o principal endpoint foi alcançado, com melhora significativa na sobrevida livre de progressão com IVO vs PBO  nessa população de pacientes (HR = 0,37; p, 0,0001). A taxa de resposta objetiva (ORR) e a taxa de doença estável com IVO foram respectivamente de 2,4% (3 respostas parciais) e 50,8% (n = 63) vs 0% e 27,9% (n = 17) para PBO.

Foram elegíveis pacientes com CCA irressecável ou metastático mIDH1 com bom performance status (ECOG PS 0–1) e doença mensurável (RECIST v1.1), randomizados 2: 1 para IVO (500 mg PO QD) ou PBO, estratificados de acordo com o tratamento sistêmico anterior (1 ou 2). O cruzamento de PBO para IVO foi permitido na progressão radiográfica. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) na avaliação do comitê central independente (IRC). Endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG por intenção de tratar), taxa de resposta objetiva (ORR) e SLP (por investigador), além de dados de segurança e qualidade de vida.

Resultados

Em 31 de maio de 2020, aproximadamente 780 pacientes foram pré-selecionados para análise da mutação IDH1 e 187 foram randomizados para IVO (n = 126) ou PBO (n = 61), com idade média de 62 anos; M / F  68/119; 91% com CCA intra-hepática; 93% com doença metastática; 47% expostos a 2 terapias anteriores. 70% dos pacientes do braço PBO passaram para o braço de tratamento com IVO.

No corte de dados, os resultados de SG estavam maduros, com 79% de eventos  no braço IVO e 82% no PBO. A mediana de SG foi de 10,3 meses para IVO e 7,5 meses para PBO (HR = 0,79; IC 95% 0,56-1,12; p unilateral = 0,093).

Em relação ao perfil de segurança, eventos adversos de todos os graus relacionados ao tratamento (TEAEs) ocorreram em 15% dos pacientes no braço IVO: náusea 41%, diarreia 35%, fadiga 31%, tosse 25%, dor abdominal  24%, diminuição do apetite 24%, ascite 23%, vômito 23%, anemia 18% e constipação 15%. TEAEs de grau ≥ 3 foram relatados em 50% dos pacientes tratados com IVO vs 37% dos pacientes do braço controle. Eventos que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 7% dos pacientes IVO versus 9% entre aqueles do braço PBO.

“IVO foi bem tolerado e resultou em uma tendência favorável de SG vs PBO, apesar da alta taxa de crossover. Esses dados - juntamente com melhoria estatística em SLP, dados favoráveis de qualidade de vida e segurança - demonstram o benefício clínico de IVO em pacientes com CCA avançado mIDH1”, concluem os autores.

Este estudo está registrado na plataforma ClinicalTrials: NCT02989857.

Referência: 266 Oral Abstract Session - Final results from ClarIDHy, a global, phase III, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation.

First Author: Andrew X. Zhu, Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA