Alessandra_Tedeschi_ASH_NET_OK.jpgAlessandra Tedeschi (foto), do Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda Milano, Itália, apresentou na sessão oral de segunda-feira, 7 de dezembro, os dados de um estudo randomizado de Fase III procurou avaliar a eficácia e segurança do ibrutinib em pacientes idosos com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC).

O medicamento, aprovado pelo FDA para pacientes que receberam ≥ 1 terapêutica prévia e para aqueles com deleção do 17p, incluindo primeira linha, apresentou alta atividade em pacientes com mais de 65 anos sem tratamento prévio, com uma taxa de resposta global de 84% (resposta completa [CR] em 23%) e 30 meses de sobrevida livre de progressão (SLP) de 96% (Byrd et al. Blood 2015).
 
LLC/LLPC afeta principalmente pacientes mais velhos que muitas vezes têm outras doenças crônicas ou condições. Nesta população de pacientes, clorambucil tem sido o tratamento padrão de primeira linha. 

Métodos e resultados 

Os pesquisadores randomizaram 269 pacientes (1:1) com idade média de 73 anos para receber doses diárias de 420 mg de ibrutinib ou a droga quimioterápica clorambucil por até 12 ciclos de tratamento.
 
Pacientes com deleção do 17p foram excluídos. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada por um comitê de revisão independente. Os endpoints secundários incluíram sobrevida global, taxa de resposta global, sobrevida livre de eventos, taxa de melhora hematológica e segurança. Os pacientes com progressão confirmada poderiam se transferir para um estudo de extensão onde a terapia de próxima linha (incluindo ibrutinibe) poderia ser iniciada caso tivessem indicação para o tratamento.
 
Para pacientes tratados com clorambucil, 40% completaram 12 ciclos de tratamento (dose média de 0,6 mg/kg). Em um seguimento médio de 18,4 meses, o ibrutinibe prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão vs clorambucil (mediana não alcançada vs 18,9 mos; HR 0,16, 95% CI 0,09-0,28, P <0,0001). O resultado foi consistente dentro dos subgrupos incluindo idade ≥70 anos, deleção 11q e IGHV não mutado. Conforme avaliação do investigador, ibrutinibe reduziu o risco de progressão ou morte em 91% (HR 0,09; IC de 95%, 0,04-0,17; P <0,0001), com uma sobrevida livre de progressão em 18 meses de 93,9% vs 44,8%. O medicamento também prolongou a sobrevida global em comparação com o clorambucil (HR 0,16, 95% CI 0,05-0,56, P = 0,0010); a sobrevida global em 24 meses foi de 97,8% vs 85,3%, respectivamente. Três óbitos ocorreram no braço ibrutinibe vs 17 mortes no braço clorambucil.
 
A taxa de resposta global avaliada pelo comitê de revisão independente foi de 86,0% com ibrutinibe vs 35,3% com clorambucil; em 8 meses, a taxa de resposta global foi de 84% e 31%, respectivamente. A taxa de resposta global avaliada pelo investigador foi 90,4% vs 35,3%, respectivamente.
 
Os eventos adversos mais frequentes com clorambucil incluíram náuseas, fadiga, neutropenia, anemia e vômitos. A descontinuação do tratamento foi menos frequente com ibrutinibe (9% vs 23%). A fibrilação atrial ocorreu em 6% (6 pacientes grau 2 e 2 pt grau 3) com ibrutinibe e 1% com clorambucil.
 
A hipertensão foi observada com mais frequência no braço do ibrutinibe, mas foi limitada a grau 1-3 e manejada sem alteração da dose ou descontinuação. A hemorragia maior ocorreu em 4% (1 paciente grau 2, 4 pts grau 3 e 1 pt grau 4) com ibrutinibe no acompanhamento médio de 1,5 anos, e em 2% com clorambucil. No momento do encerramento do estudo, 87% dos pacientes randomizados para ibrutinibe continuavam a receber a droga.
 
O estudo concluiu que o tratamento com ibrutinibe como agente único foi superior ao clorambucil em termos de sobrevida livre de progressão, sobrevida global, taxa de resposta global, sobrevida livre de eventos e melhora hematológica, com redução de 84% no risco de morte, e um perfil de segurança aceitável.

Referência: Results from the International, Randomized Phase III Study of Ibrutinib Versus Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE TM-2) [495]