Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista Andre Murad (foto) explica a cromotripsia em células tumorais, processo que acelera o desenvolvimento do câncer, é encontrado em uma parcela significativa dos cânceres (até 50%) e leva a padrões únicos de amplificação gênica, impulsionando o crescimento agressivo do tumor e a resistência ao tratamento. Confira.
Por André Marcio Murad*
A cromotripsia em células tumorais é um evento catastrófico no qual um ou alguns cromossomos se fragmentam em muitos pedaços e são então remontados aleatoriamente, criando uma instabilidade genômica massiva que alimenta a evolução tumoral ao ativar oncogenes, formar genes de fusão e inativar genes supressores de tumor, frequentemente a partir de erros na divisão celular, como a formação de micronúcleos.
Esse processo acelera o desenvolvimento do câncer, é encontrado em uma parcela significativa dos cânceres (até 50%) e leva a padrões únicos de amplificação gênica, impulsionando o crescimento agressivo do tumor e a resistência ao tratamento.
Reorganizações genômicas massivas, ou cromogênese, são comuns no câncer e estão associadas a um prognóstico desfavorável. A forma mais frequente, a cromotripsia, surge quando um ou mais cromossomos segregados incorretamente formam micronúcleos que se rompem, expondo sua cromatina ao citoplasma.
Usando uma triagem de RNA de interferência pequeno baseada em imagens de nucleases humanas, Krupina et al. descobriram que a N4BP2, uma endonuclease citoplasmática previamente não caracterizada, entra nos micronúcleos rompidos e fragmenta os cromossomos.
Demonstrou-se que a N4BP2 promove a formação de DNA extracromossômico e aumenta o crescimento tumoral em um modelo de glioma humano. A análise de aproximadamente 10.000 genomas de câncer revelou que tumores com alta expressão de N4BP2 eram enriquecidos para cromotripsia e amplificações do número de cópias, implicando a N4BP2 como um fator chave em reorganizações genômicas complexas.
Como Acontece:
- Erro na Divisão Celular: Um cromossomo fica preso em um micronúcleo (um pequeno núcleo fora do núcleo principal) ou forma uma ponte de cromatina durante a mitose (divisão celular).
- Fragmentação Cromossômica: A membrana do micronúcleo se rompe, expondo o cromossomo a enzimas citoplasmáticas (nucleases) que o fragmentam em muitos pedaços.
- Remontagem Aleatória: No próximo ciclo celular, esses fragmentos são remontados incorretamente, resultando frequentemente em cromossomos altamente rearranjados.
Consequências no Câncer
- Amplificação Gênica: Pode amplificar oncogenes (genes promotores do câncer).
- Fusões Gênicas: Cria novos genes de fusão anormais.
- Perda de Genes Supressores de Tumor: Inativa genes supressores de tumor, removendo os controles normais de crescimento.
- DNA Extracromossômico (ecDNA): Pode levar à formação de moléculas de DNA circulares de tamanho reduzido (duplo minuto) que carregam genes amplificados que impulsionam o câncer.
Significado no Câncer
- Evolução Acelerada: Acelera drasticamente a evolução do câncer e a resistência à terapia.
- Comunalidade: Afeta uma grande porcentagem de cânceres humanos, com taxas particularmente altas em certos tipos de câncer, como osteossarcomas.
- Alvo Terapêutico: A compreensão dos gatilhos iniciais, como nucleases específicas (por exemplo, N4BP2), oferece novos alvos para intervenção.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da Clínica OncoLavras
