Estudo liderado por pesquisadores da Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IARC) e publicado no JAMA avaliou se a incidência de câncer em estágio avançado pode ser um endpoint alternativo em ensaios clínicos randomizados de rastreamento do câncer, ao invés da mortalidade câncer específica, até hoje considerado o endpoint padrão-ouro. Os resultados têm implicações para ensaios clínicos de rastreio multi-câncer. O médico epidemiologista Arn Migowski (foto) analisa os principais achados.  

Esta meta-análise incluiu 41 ensaios clínicos randomizados de rastreamento de câncer realizados na Europa, América do Norte e Ásia, publicados até 19 de fevereiro de 2024. Os dados extraídos incluíram números de participantes, diagnósticos de câncer e mortes por câncer nos grupos de intervenção e de comparação. Para cada ensaio clínico, o efeito do rastreamento foi calculado como a redução percentual na incidência de mortalidade específica por câncer e câncer em estádio III-IV entre os grupos de intervenção e de comparação. Os endpoints de mortalidade específica por câncer e de incidência de câncer em estágio III-IV foram comparados usando coeficientes de correlação de Pearson com ICs de 95%, regressão linear e meta-análise de efeitos fixos.

Os ensaios clínicos randomizados incluídos na análise testaram os benefícios do rastreamento do câncer de mama (n = 6), colorretal (n = 11), pulmão (n = 12), ovário (n = 4), próstata (n = 4) e outros (n = 4). Os resultados mostram que a correlação entre as reduções na mortalidade específica do câncer e o câncer em estágio III-IV variou de acordo com o tipo de câncer (I2 = 65%; P = ,0) 2). A correlação foi mais alta para estudos que rastrearam câncer de ovário (Pearson ρ = 0,99 [IC 95%, 0,51-1,00]) e de pulmão (Pearson ρ = 0,92 [IC 95%, 0,72-0,98]), moderado para câncer de mama (Pearson ρ = 0,70 [IC 95%, −0,26 a 0,96]) e fraco para colorretal (Pearson ρ = 0,39 [IC 95%, −0,27 a 0,80]) e câncer de próstata (Pearson ρ = −0,69 [IC 95%, −0,99 a 0,81]). As inclinações da regressão linear foram estimadas em 1,15 para câncer de ovário, 0,75 para câncer de pulmão, 0,40 para câncer colorretal, 0,28 para câncer de mama e -3,58 para câncer de próstata, sugerindo que uma determinada magnitude de redução na incidência de câncer em estágio III-IV produziu impactos diferentes na incidência de mortalidade específica por câncer (P para heterogeneidade = 0,004).

Com base nesses 41 ensaios clínicos randomizados que avaliaram a eficácia de diferentes estudos de rastreamento, os resultados sugerem que a taxa de casos de câncer em fase avançada pode ser uma métrica alternativa adequada às mortes por câncer para alguns tipos de câncer, mas não para outros.

“A escolha da métrica é fundamental para avaliar a eficácia dos testes de rastreamento do câncer”, afirma Hilary Robbins, pesquisadora de Epidemiologia Genômica da IARC e autora sênior do estudo. “Os resultados mostram que, para alguns tipos de câncer, não existe uma ligação forte entre evitar o diagnóstico tardio do câncer e prevenir mortes por câncer. Em alguns casos, usar o diagnósticos em estágio avançado como métrica pode fornecer evidências enganosas sobre se os benefícios superam os danos”, explica.

Durante anos, o padrão-ouro para comprovar a eficácia de um teste de rastreamento do câncer tem sido a diminuição da taxa de mortes, em estudos randomizados e controlados. Este padrão rigoroso é mais que justificado, considerando que o rastreamento é geralmente realizado entre pessoas saudáveis e que as intervenções podem causar danos decorrentes dos procedimentos ou mesmo do estresse psicológico. Portanto, na maioria dos países, as recomendações para rastreamento do câncer de mama, colorretal e/ou câncer de pulmão foram feitas com base em ensaios que mostram que o rastreio reduziu com sucesso a mortalidade por câncer.

Atualmente, diferentes ensaios avaliam novos testes de rastreamento, com o objetivo de detectar muitos tipos de câncer com um único teste de sangue.  “Já está em curso um grande ensaio na Inglaterra que avalia um teste multi-câncer com base na sua capacidade de reduzir diagnósticos em estágio avançado”, diz Robbins. “No entanto, há preocupações de que, mesmo que este ensaio seja bem-sucedido, não podemos ter a certeza de que o teste salve vidas.

No estudo de Robbins e colegas, as reduções na taxa de diagnósticos em estágio avançado de cânceres pulmonares e ovarianos levaram a reduções semelhantes nas mortes por câncer. Para o câncer de mama, a redução nas mortes foi menor do que a redução na incidência de cânceres em estágio avançado e para câncer colorretal e de próstata, a relação entre as duas métricas foi fraca.

Os pesquisadores da IARC observam, ainda, que os novos testes de rastreio multi-câncer têm como alvo muitos tipos de câncer que não foram incluídos em ensaios anteriores. Portanto, mesmo que esses testes sejam eficazes na redução da incidência de câncer em fase avançada, atualmente não é possível concluir que reduzam as mortes por câncer. Incidência de câncer avançado como desfecho de ensaios clínicos de rastreamento de câncer: implicações para os estudos com biópsia líquida.

Por Arn Migowski, médico epidemiologista.

É amplamente reconhecido que na oncologia o tempo de sobrevida é um desfecho superior a diversos desfechos substitutos disponíveis. Contudo, seu uso na avaliação de rastreamento de câncer é inadequado, podendo gerar a falsa impressão de benefício em virtude do viés de tempo de antecipação, do viés de tempo de duração e do sobrediagnóstico. Na impossibilidade de se avaliar impacto na mortalidade geral (em virtude do n necessário ser inexequível), a mortalidade específica pelo câncer rastreado é considerada o melhor desfecho disponível para avaliação da eficácia de um rastreamento. Ainda que esteja sujeita a viés de aferição da causa básica dos óbitos e de possível não consideração de alguns danos associados ao rastreamento, essas são limitações que podem ser minimizadas. Mas resta um problema prático: como via de regra um número elevado de indivíduos assintomáticos precisa ser rastreado para que um ensaio clínico tenha poder suficiente para mostrar um pequeno efeito na redução da mortalidade e os mesmos precisam ser acompanhados por muitos anos para que esse benefício seja evidente.

Nesse sentido a incidência de câncer em estádio avançado parece um substituto aceitável e promissor no sentido de dar mais eficiência e celeridade a esses estudos, em especial considerando a importância que ainda tem o paradigma Halstediano na oncologia, isto é, cânceres detectados em estádio inicial deixariam de se manifestar tardiamente em estádio avançado, resultando em menos óbitos.  Por esse motivo, Feng e colaboradores avaliaram, por meio de metanálise de ensaios clínicos randomizados, se esse desfecho poderia substituir a mortalidade por câncer em estudos de rastreamento. Isso seria particularmente interessante para acelerar os resultados de novos ensaios clínicos de biópsia líquida para rastreamento de múltiplos cânceres, para os quais em alguns casos ainda não há evidência de eficácia na redução da mortalidade com outros métodos de rastreamento disponíveis (como nos cânceres de ovário, estômago e esôfago, sarcoma e linfoma). Aqui cabe uma ressalva: trata-se de incidência de câncer em estádio avançado e não de mera proporção de casos avançados, a qual seria inválida por estar sujeita a viés em função de sobrediagnóstico.

Os resultados em geral não foram auspiciosos, mas foi identificada heterogeneidade entre os tipos de câncer estudados. Em 62% das comparações a incidência de estádio avançado errou ao indicar benefício de rastrear, quando na realidade não havia redução de mortalidade, e em 44% delas errou ao não identificar benefício existente na redução de mortalidade. Foram encontradas correlações positivas fortes entre os dois desfechos para câncer de pulmão e ovário, embora neste último com maior grau de incerteza estatística. Essa correlação foi moderada para câncer de mama e fraca para os cânceres de próstata e colorretal, indicando que a redução de incidência de câncer avançado não pode ser traduzida como redução da mortalidade no rastreamento desses cânceres. Os resultados foram especialmente desfavoráveis para o câncer de próstata, topografia para a qual infelizmente ainda não temos uma boa opção de rastreamento. Portanto, é melhor termos ensaios clínicos de rastreamento com o desfecho mortalidade, mesmo que tenhamos que esperar mais por resultados conclusivos sobre a eficácia de biópsia líquida e de outras modalidades de rastreamento de câncer.

Referência: Feng X, Zahed H, Onwuka J, et al. Cancer Stage Compared With Mortality as End Points in Randomized Clinical Trials of Cancer Screening: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA. Published online April 07, 2024. doi:10.1001/jama.2024.5814