A combinação do anti CTLA-4 tremelimumabe (curso limitado) com o anti PD-L1 durvalumabe e 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina melhorou significativamente a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (CPCNPm). Esses resultados embasaram a aprovação do esquema triplo pelas principais agências reguladoras mundiais, inclusive a Anvisa2, demonstrando a eficácia e a segurança dessa combinação como primeira linha de tratamento no CPCNPm, inclusive para alguns subgrupos mais difíceis de tratar.
A combinação da dupla imunoterapia mais quimioterapia foi avaliada em estudo global, randomizado, de fase 3 (POSEIDON), desenhado para refletir padrões da prática clínica no CPCNPm, abrangendo pacientes com histologia escamosa e não escamosa, além de múltiplos regimes de quimioterapia. O estudo (NCT03164616) compreendeu três braços de análise para avaliar a eficácia de tremelimumabe mais durvalumabe e quimioterapia (T + D + QT) e durvalumabe mais quimioterapia (D + QT) versus quimioterapia isolada (QT) como primeira linha de tratamento no CPCNPm.
Foram elegíveis pacientes com idade ≥ 18 anos com CPCNPm EGFR/ALK selvagem, com doença estágio IV e bom status de desempenho (ECOG 0 – 1), sem tratamento sistêmico anterior e com doença mensurável (RECIST v1.1). A estratificação considerou o status da expressão de PD-L1 (≥ 50% vs < 50%), o estágio da doença (IVA vs IVB) e a histologia (não escamosa vs escamosa).
Um total de 1013 pacientes de 142 locais, em 18 países, foram randomizados para T + D + QT (n = 338), D + QT (n = 338) ou QT (n = 337). Os três braços de análise consideraram (1) tremelimumabe 75 mg mais durvalumabe 1.500 mg e quimioterapia à base de platina por até quatro ciclos de 21 dias, seguido de durvalumabe uma vez a cada 4 semanas, até progressão, e uma dose adicional de tremelimumabe; (2) durvalumabe mais quimioterapia por até quatro ciclos de 21 dias, seguido de durvalumabe uma vez a cada 4 semanas, até progressão, ou (3) quimioterapia por até seis ciclos de 21 dias (com ou sem pemetrexede de manutenção). Os endpoins primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) para D + QT versus QT. Os principais endpoints secundários foram SLP e SG para T + D + QT versus QT.
Fonte: Johnson ML, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1213-1227
Os resultados foram relatados por Johnson et al. no Journal of Clinical Oncology e mostram que a adição de um curso limitado de tremelimumabe a durvalumabe e 4 ciclos de quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida global (HR, 0,77; IC 95%, 0,65 a 0,92; P = 0,0030) e a sobrevida livre de progressão (HR, 0,72; IC 95%, 0,60 a 0,86; P = 0,0003). A SG mediana foi de 14,0 meses (IC 95%, 11,7 a 16,1) com T + D + QT versus 11,7 meses (IC 95%, 10,5 a 13,1) com QT enquanto as taxas de SG em 24 meses alcançaram 32,9% versus 22,1%, respectivamente. A mediana de SLP foi de 6,2 meses (IC 95%, 5,0 a 6,5) versus 4,8 meses (IC 95%, 4,6 a 5,8), com taxas de SLP em 12 meses de 26,6% versus 13,1%, no braço T + D + QT versus QT, respectivamente.
Fonte: Johnson ML, et al.. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1213-1227
Análise post hoc mostrou que a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 38,8% com T + D + QT e a mediana da duração de resposta foi de 9,5 meses (95% CI, 7,2 a não estimada) entre pacientes com resposta confirmada.
O benefício de SLP e SG com T + D + QT versus QT foi consistente em todos os subgrupos avaliados, independentemente dos níveis de expressão de PD-L1. A adição do anti CTLA-4 tremelimumabe a durvalumabe e quimioterapia estendeu o benefício clínico também a pacientes com tumores negativos para PD-L1, achado com relevância clínica, considerando que esses pacientes podem ter resultados abaixo do ideal com os tratamentos atualmente disponíveis.
Atualização apresentada no ESMO 2022 mostrou benefício durável de SG com T + D + QT versus QT em aproximadamente 4 anos de seguimento, com 25% de sobrevida estimada em três anos versus 13,6% no braço controle (HR= 0,75). O seguimento de longo prazo (veja gráfico abaixo) também consolidou o benefício de T + D + QT em pacientes com tumores negativos para PD-L1, com SG de 20,7% (HR 0,75). “A dupla imunoterapia parece ter um papel adicional em pacientes com CPCNPm com PD-L1 negativo”, destaca o oncologista e pesquisador Luiz Henrique Araújo, médico do Instituto Nacional do Câncer (INCA) e do Grupo DASA, lembrando que aproximadamente 50% dos pacientes no Brasil têm ausência de expressão de PD-L1.
Fonte: Johnson ML et al. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress, 9−13 September 2022, Paris, France (abstract #LBA59)
Em relação à histologia, o benefício de SG parece ser mais pronunciado no subgrupo com histologia não escamosa vs escamosa, respectivamente com 31,4% dos pacientes vivos em três anos versus 17,3% (HR=0,68 95% IC, 0,55 – 0,85; HR=0,68).
Pacientes com mutações STK11 ou KEAP1 representam uma população difícil de tratar e também foram avaliados no esquema de T+D+QT. Consistente com análise anterior, o acompanhamento do estudo POSEIDON em análises exploratórias confirmou tendência de benefício sustentado de SG com a combinação tripla versus quimioterapia nos grupos com mutação STK11 (15,0 versus 10,7 meses; HR, 0,62) e KEAP1 (13,7 versus 8,7 meses; HR, 0,43), resultados que apoiam o uso de durvalumabe mais tremelimumabe e quimioterapia como estratégia de primeira linha para pacientes com CPCNPm, incluindo subgrupos de pacientes mais difíceis de tratar.
Outra análise exploratória com dados que apoiam a prática clínica foi selecionada para apresentação na ELCC 2023 e apoia o regime aprovado pela Anvisa com o uso de 4 ciclos de quimioterapia administrada com tremelimumabe (curso limitado) e durvalumabe (até a progressão) para otimizar a resposta e redução do tumor em pacientes com CPCNPm. “Esse é o primeiro regime com anti CTLA-4 aprovado com 4 doses de quimioterapia, associado a 4 doses do anti CTLA tremelimumabe e a 4 doses de durvalumabe, a cada 3 semanas”, explica Guilherme Harada, oncologista do Hospital Sírio Libanês, em São Paulo. “A fase de manutenção considera apenas 1 dose de tremelimumabe, dispensa a quimioterapia, mantendo apenas pemetrexede para pacientes com histologia não-escamosa, e permanece o anti PD-L1 durvalumabe como manutenção.
Em relação à segurança, os eventos adversos de grau 3 / 4 relacionados ao tratamento ocorreram em 51,8% dos pacientes que receberam T + D + QT, principalmente anemia e neutropenia.
Em síntese, um curso limitado de tremelimumabe adicionado a durvalumabe e à quimioterapia melhora significativamente a SG e a SLP versus QT, sem carga adicional significativa de toxicidade, representando nova opção de primeira linha no CPCNP metastático.
Patient reported outcomes
Resultados relatados pelos pacientes foram publicados online na Lung Cancer e mostram que o esquema triplo retardou a deterioração dos sintomas, com benefício no desempenho funcional e no estado de saúde global comparado à quimioterapia. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs, de patient reported outcomes) foram endpoints secundários pré-especificados, com base no questionário de qualidade de vida de 30 itens da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer versão 3 (QLQ-C30) e seu módulo de câncer de pulmão (QLQ-LC13). A análise considerou o tempo até a deterioração (TTD) dos sintomas, desempenho funcional e status de saúde global/qualidade de vida (QV), desde a randomização4.
“Tremelimumabe mais durvalumabe e quimioterapia retardaram a deterioração dos sintomas, do desempenho funcional e do estado de saúde global/QV em comparação com a quimioterapia. Juntamente com melhorias significativas na sobrevida, esses resultados apoiam tremelimumabe mais durvalumabe e quimioterapia como opção de tratamento de primeira linha no CPCNP metastático”, concluem os autores do PRO4.
Assista sobre o mesmo tema:
Combinação durvalumabe, tremelimumabe e quimioterapia é aprovada para tratamento de CPCNP em primeira linha
Em vídeo, os oncologistas Luiz Henrique Araújo e Guilherme Harada discutem os resultados do estudo POSEIDON, regime aprovado pela Anvisa com o uso de 4 ciclos de quimioterapia administrada com tremelimumabe (curso limitado) e durvalumabe (até a progressão) para otimizar a resposta e redução do tumor em pacientes com CPCNPm. “Esse é o primeiro regime com anti CTLA-4 aprovado com 4 doses de quimioterapia, associado a 4 doses do anti CTLA tremelimumabe e a 4 doses de durvalumabe, a cada 3 semanas”, explica Harada. Assista.
* ADMINISTRAÇÃO REGIME POSEIDON: Posologia recomendada para pacientes com peso corporal ≥30 kg. Para pacientes com peso corporal <30 kg, consulte bula local. † A QT baseada em platina é administrada a cada 3 semanas por 4 ciclos. As opções incluem pemetrexede + carboplatina/cisplatina (não escamosas); gencitabina + carboplatina/cisplatina (escamosa); ou nab-paclitaxel + carboplatina (qualquer histologia). A partir da semana 12, os pacientes não escamosos que receberam pemetrexede como parte do regime de primeira linha podem continuar manutenção com pemetrexede Q4W até progressão. ‡ Para pacientes não escamosos que receberam tratamento com pemetrexede e carboplatina/cisplatina. §Infusão intravenosa durante 60 minutos. Se os pacientes receberem menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, os ciclos restantes de IMJUDO (até um total de 5) deverão ser administrados após a quimioterapia à base de platina. Fase de quimioterapia, juntamente com IMFINZI, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável
Referências:
- Johnson ML, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, Kim SW, Ursol G, Hussein M, Lim FL, Yang CT, Araujo LH, Saito H, Reinmuth N, Shi X, Poole L, Peters S, Garon EB, Mok T; POSEIDON investigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination with Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1213-1227. doi: 10.1200/JCO.22.00975. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36327426; PMCID: PMC9937097.
- BRASIL. Aprovação regulatória inclusão de indicação terapêutica. Seção 1 nº 215. no 1677-7042, de 13 de novembro de 2023. RESOLUÇÃO-RE N° 4.285, DE 9 DE NOVEMBRO DE 2023. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF.
- 12MO Patterns of response in metastatic (m) NSCLC after 2 and 4 cycles of chemotherapy (CT), alone or with durvalumab (D) ± tremelimumab (T), in the phase III POSEIDON study
- https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2023.107422
