03122020Qui
AtualizadoQua, 02 Dez 2020 8pm

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Daichii Sankyo

Inibidores de checkpoint imune no câncer de próstata

Prostata 2017 NET OKUm subgrupo de pacientes com câncer de próstata em estágio inicial caracterizado por certa expressão gênica está em maior risco de desenvolver doença metastática e pode representar uma população-alvo para inibidores de checkpoint imune ou terapias de reparo do DNA. Os resultados do estudo foram apresentados durante o ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium, que aconteceu entre os dias 25 e 27 de janeiro em San Francisco, Califórnia.

As aprovações de inibidores de checkpoint têm se expandido para  uma série de neoplasias malignas, mas mostraram impacto mínimo em estudos de câncer de próstata. “A carga mutacional do tumor é bastante baixa comparada a dos cânceres em que a imunoterapia se mostrou eficaz”, disse Eileen Parkes, da Queen's University Belfast, Irlanda do Norte, que apresentou os resultados da nova pesquisa na ASCO-SITC.

O estudo buscou identificar subgrupos de pacientes com câncer de próstata com potencial de obter maior benefício da imunoterapia do que uma população não selecionada. Os pesquisadores desenvolveram e validaram uma assinatura de 70 genes (teste PCM) que pode identificar um subgrupo molecular de pacientes com câncer de próstata inicial (PCM-positivos) com risco aumentado de desenvolver doença metastática, bem como para a recorrência bioquímica. O ensaio foi validado utilizando amostras de biópsia da próstata.

Métodos e resultados

Os pesquisadores realizaram uma análise de agrupamento integrativa dentro de uma coorte de câncer de próstata inicial do The Cancer Genome Atlas, incluindo 488 amostras correspondentes. Foi utilizado o RNA-seq, e examinada a metilação do promotor, mutações somáticas e dados de variação do número de cópias. As amostras foram classificadas utilizando o ensaio PCM.

A análise dividiu as amostras em quatro subgrupos (C1, C2, C3 e C4) caracterizados principalmente por variações no número de cópias e na mutação genômica. As amostras C1 e C4 apresentaram pontuações elevadas de PCM, que representaram aproximadamente 42% de todas as amostras. Esses subgrupos também apresentaram hipermetilação promotora e mutações somáticas de genes conhecidos por estarem envolvidos no câncer de próstata agressivo. O cluster C4, que representou aproximadamente 17% de todos os cânceres de próstata, também foi marcado pela sobre-expressão de genes imunes.

Quando as células são deficientes em reparos de danos no DNA, o DNA danificado é sequestrado no citoplasma em vez de ser reparado. Isso resulta em ativação da via cGAS-STING e, posteriormente, na ativação de genes imunes e regulação positiva de checkpoints imunes.

Um segundo ensaio, de deficiência de reparação de danos no DNA baseado na imunidade (DDRD), também foi aplicado à coorte. As amostras de C4 mostraram valores elevados de PCM e DDRD.

A análise revelou uma sobre-expressão de genes de resposta imune em C4 em comparação com C1. Este subgrupo de pacientes apresentou fração elevada de leucócitos e expressão de genes de checkpoint imune: CD274 (PDL1), CTLA4, ICOS, IDO1, HAVCR2 (TIM3) e LAG3 (p <2E-6). A instabilidade genômica com amplificação de 8q e uma maior prevalência de mutações somáticas, incluindo  TP53, também foi detectada. Esses pacientes apresentaram maior risco de recidiva bioquímica na análise univariada (p <2E-5) e multivariada (p <0,008).

O subgrupo C4 também foi associado a um mau prognóstico. Os pacientes no subgrupo C4 apresentaram uma taxa de risco para mortalidade de 2,586 (95% IC [1,392, 4,803]; p = 0,003). Outros fatores, como o escore de Gleason, não foram associados às diferenças nos resultados.

Ezra Cohen, da Universidade da Califórnia, em San Diego, observou que embora os resultados tenham definido um subconjunto que pode responder à inibição do checkpoint, isso pode não ser necessariamente terapia anti-PD-1, uma vez que existem outros dados emergentes sugerindo que outros checkpoints podem ser mais eficazes no cenário do câncer de próstata.

“Pode haver outras explicações para a falta de resposta à imunoterapia no câncer de próstata, incluindo possíveis alterações epigenéticas nas próprias células T que provocam a falta de capacidade de resposta à inibição do checkpoint. Isso aumenta a compreensão crescente de que é necessária uma abordagem mais personalizada na imunoterapia. Não podemos aplicar a mesma ferramenta a todos os pacientes apenas porque sua histologia parece ser semelhante ao microscópio", afirmou.

Referência:  Abstract 103: Exploration of the cGAS-STING pathway in prostate cancer. - Emma Reilly et al - J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 5S; abstr 103)


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