27072021Ter
AtualizadoSeg, 26 Jul 2021 4pm

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Daichii Sankyo

Novas abordagens para o câncer de próstata resistente à castração

timeline_CPRC.jpgTratamento do câncer de próstata resistente à castração alimenta a disputa entre as big pharma e empresas de biotecnologia, com novos avanços terapêuticos.

Quatro opções de tratamento se consagram entre as linhas de conduta adotadas no câncer de próstata em estadios iniciais. Prostatectomia, hormonioterapia, radioterapia e vigilância ativa fazem parte do repertório terapêutico quando o tumor é confinado à glândula ou localmente avançado. O desafio sempre foi a doença metastática e, mais ainda, a doença hormônio-resistente, que até pouco tempo permaneciam com limitadas opções terapêuticas. Hoje, um cenário bem promissor se anuncia para a doença avançada e começa a redesenhar o futuro do câncer de próstata resistente à castração.

Na última década, o docetaxel ficou como droga de escolha para esse perfil de pacientes, a partir do trabalho do canadense Tannock e colegas, que comprovaram benefícios da quimioterapia citotóxica na doença avançada (Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plusprednisone for advanced prostate cancer, 2004). O estudo envolveu 1006 homens com doença avançada e comparou mitoxantrona e docetaxel, em doses semanais ou a cada três semanas. O docetaxel mostrou ganhos de sobrevida global e abriu espaço para os taxanos no tratamento do câncer de próstata.

O agente cabazitaxel veio em seguida, com "revisão prioritária" concedida pelo FDA, baseada no benefício de 28% de sobrevida global na doença avançada.

Incentivadas pelo tamanho desse nicho terapêutico, as big pharma e as empresas de biotecnologia trataram de investir em novas linhas de pesquisa.

A norte-americana Dendreon Corporation deu a largada com o lançamento da vacina Provenge (sipuleucel-T), a primeira imunoterapia empregada em pacientes que falharam à privação androgênica. O medicamento foi projetado para estimular a resposta imune contra a fosfatase ácida prostática (FAP), um antígeno expresso na maioria dos tumores de próstata.

Em meio a muita polêmica, o Provenge foi aprovado pelo FDA em abril de 2010, depois que o estudo IMPACT mostrou ganho de sobrevida global (SG) no câncer de próstata resistente à castração, com evidência estatisticamente significante (P=0.01).O estudo investigou 512 pacientes assintomáticos ou com sintomas mínimos, randomizados para receber a vacina ou o melhor tratamento de suporte. Os resultados apontaram vantagens para os pacientes tratados com a imunoterapia celular ativa (SG=25.8 meses versus 21.7 meses; HR 0,76), com efeitos sustentáveis em todos os subgrupos analisados. Foi um impulso e tanto para a pequena empresa de biotecnologia de Seattle, que atraiu o olhar de investidores e analistas de mercado.

Mas a alegria durou pouco. Ao preço de US$ 93 mil dólares o tratamento, que consiste em três doses de infusão da vacina, o Provenge não empolgou. As prescrições ficaram bem aquém do previsto, a Dendreon não atingiu a meta de faturar entre US$ 350 milhões e US$ 400 milhões anuais e as ações da companhia amargaram forte desvalorização. Ainda assim, a Dendreon confirmou na ASCO GU deste ano os bons resultados da sua vacina e leva o mérito de incorporar o paradigma da imuno-oncologia ao tratamento do câncer de próstata metastático.

Sobrevida global

Outra inovação chegou em 2011 com o acetato de abiraterona, um inibidor da biossíntese androgênica que também demonstrou ganhos de sobrevida global. Os investigadores se apoiaram na seguinte hipótese: como o câncer continua a progredir diante da privação hormonal, possivelmente a dose de hormônio está sendo fornecida pelo próprio tumor. A pesquisa apostou na possibilidade de atacar uma nova barreira, neste caso inibir a enzima CYP17, que participa dos mecanismos de produção do hormônio masculino. Deu certo. As evidências vieram do estudo que randomizou 1.195 pacientes previamente tratados com docetaxel para receber 5 mg de prednisona duas vezes por dia com 1000 mg de acetato de abiraterona (797 pacientes) ou placebo (398 pacientes). O desfecho primário foi a sobrevida global. Os desfechos secundários incluíram o tempo para a elevação do antígeno prostático específico (PSA) e a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com achados radiológicos.

Depois de um acompanhamento médio de 12,8 meses, a sobrevida global foi maior no grupo de acetato de abiraterona-prednisona em relação ao braço placebo-prednisona (14,8 meses versus 10,9 meses; HR: 0,65, intervalo de confiança de 95%, 0,54-,77; P <0,001). Todos os desfechos secundários foram alcançados, incluindo o tempo de progressão do PSA (10,2 vs 6,6 meses, P <0,001), SLP (5,6 meses versus 3,6 meses; P <0,001), e taxa de resposta de PSA (29% contra 6%, P <0,001) em favor da abiraterona-prednisona.

Diante de resultados tão consistentes, o FDA liberou a produção e venda do novo agente, o Zytiga, e o sucesso desta vez bateu à porta da Janssen. A abiraterona faturou alto: em apenas nove meses o Zytiga vendeu US$ 700 milhões.

Prevail e a enzalutamida

Mais um promissor agente terapêutico não tardou a polarizar ainda mais a disputa no câncer de próstata resistente à castração. A enzalutamida (Xtandi) surpreendeu pelos resultados apresentados no estudo AFFIRM, que envolveu 1.199 pacientes com progressão da doença após hormonioterapia e quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para receber enzalutamida ou placebo. A sobrevida global foi definida como endpoint primário e os resultados mostraram a superioridade da enzalutamida, com SG de 18,4 meses versus 13,6 meses no braço placebo.

O novo agente é um inibidor do receptor de androgênio que ataca diferentes vias de sinalização e demonstrou eficácia e segurança no ensaio clínico que subsidiou a aprovação junto às principais agências reguladoras. A droga chegou ao Brasil pela Astellas Pharma, em processo de aprovação pela Anvisa, no Brasil.

Agora, a Astellas comemora os resultados do estudo PREVAIL, celebrado no Simpósio Genitourinário deste ano, em uma investigação que considerou o uso da enzalutamida em pacientes que não receberam quimioterapia. O estudo foi realizado por Tomasz M. Beer e colegas, e concluiu a superioridade da enzalutamida no cenário pré-docetaxel. Na comparação com placebo, a enzalutamida reduziu o risco de morte, reduziu a progressão radiológica e demonstrou benefícios de sobrevida global, com 32,4 meses versus 30,2 meses.

Depois das novidades na hormonioterapia, avanços também chegam da geração de radioisótopos alfa, agora com a opção do radio-223 para metástases ósseas, depois que o ALSYMPCA comprovou benefícios no controle da dor e trouxe ganhos de sobrevida global.

O paciente agradece. O câncer de próstata resistente à castração saiu de um cenário de limitadas opções para um novo contexto terapêutico.

Claro que ainda sobram muitas questões. Entre tantas possibilidades, como eleger a melhor sequência? “Os trabalhos que investigam sequenciamento de drogas estão muito iniciais para definir uma escala ideal, precisamos compreender melhor a resistência cruzada desses novos agentes e isso está sendo revelado pouco a pouco. Acho que ainda temos muito o que aprender, é muita novidade chegando e tudo isso é só boa notícia”, diz Alvaro Sadek Sarkis, uro-oncologista do Sírio-Libanês, em São Paulo.

Outro a celebrar os avanços é o oncologista Daniel Herchenhorn, do INCA, no Rio de Janeiro. “Eu acho que essa novidade não fica só no campo da castração-resistente, mas é um movimento que vai rapidamente chegar à doença inicial e à doença hormônio sensível”, sinaliza o especialista. “Já existem trabalhos que utilizam a quimioterapia em fases mais precoces, assim como a imunoterapia está sendo testada na doença assintomática ou oligossintomática”, explica. “São pesquisas que mostram que esse movimento veio para ficar, não é um modismo, mas o resultado de um claro entendimento da doença hoje. É inegável que isso só traz benefícios para médicos e pacientes”, completa Herchenhorn.

A expectativa, como sempre, é de que o próximo encontro anual da ASCO empolgue com grandes novidades. 

Sinal de alerta

No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens, atrás apenas do câncer de pele não melanoma, e representa a segunda causa de morte por neoplasia, depois do câncer de pulmão. Em valores absolutos é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo. O Instituto Nacional do Câncer José Alencar (INCA) estima 68,8 mil novos casos da doença em 2014. Na variação regional, o Sul registra a maior incidência, com 91 casos a cada 100 mil habitantes, seguida pelo Sudeste (88 casos por 100 mil); Centro-Oeste (63 casos por 100 mil); Nordeste (47 casos por 100 mil); e Norte (30 casos por 100 mil).
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