Ensaio randomizado de fase 3 (EMERALD-1) mostrou benefício clínico e estatisticamente significativo do tratamento com durvalumabe + bevacizumabe em pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável (uHCC) elegíveis para quimioembolização transarterial (TACE), com sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 15,0 vs 8,2 meses em relação a TACE isoladamente (HR = 0,77). Este é o primeiro regime baseado em inibidores de checkpoint imune a mostrar ganho de SLP nessa população, com potencial de estabelecer um novo padrão no uHCC. “O EMERALD-1 foi o primeiro estudo de fase III a mostrar ganho significativo em SLP ao associar durvalumabe e bevacizumabe ao TACE”, observa a oncologista Juliana Florinda Rego (foto).

Por mais de 20 anos, TACE tem sido um padrão de tratamento para uHCC em pacientes elegíveis para embolização, mas a maioria progride no intervalo de 1 ano, evidenciando a necessidade de novas opções terapêuticas. A embolização cria um microambiente tumoral pró-inflamatório e aumenta os sinais de VEGF. Estudos clínicos estabeleceram o papel dos inibidores de checkpoint imune, a exemplo de durvalumabe (D) e inibidores de VEGF (por exemplo, Bevacizumabe - B) no CHC avançado.

Neste estudo duplo-cego, global, de Fase 3 (NCT03778957) foram inscritos participantes com uHCC elegíveis para embolização, com função hepática Child-Pugh A a B7, bom status de desempenho (ECOG 0-1) e nenhuma evidência de doença extra-hepática.

Os pacientes elegíveis foram randomizados 1:1:1 para os braços D+B+TACE, D+TACE ou TACE. TACE foi cTACE ou DEB-TACE (escolha do investigador). Os pacientes receberam D (1500 mg) ou placebo para D (Q4W) mais TACE. Após a conclusão do último TACE, os pacientes receberam D (1120 mg) ou placebo para D mais B (15 mg/kg) ou placebo para B (Q3W). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) para D+B+TACE vs TACE. Os endpoints secundários incluíram SLP para D+TACE vs TACE, sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (ORR), tempo de progressão (TTP) e segurança. Os principais endpoints de eficácia foram avaliados por revisão central independente e cega (RECIST v1.1).

Resultados

No total, 616 pacientes com BCLC estágio A (25,8%), estágio B (57,3%) e estágio C (16,1%) foram randomizados para D+B+TACE (n=204), D+TACE (n=207) ou TACE (n=205), com características bem equilibradas entre os braços.

Os resultados apresentados no ASCO GI por Riccardo Lencioni, da Universidade de Pisa, confirmaram que o estudo EMERALD-1 alcançou seu principal endpoint: a SLP foi significativamente melhor para D+B+TACE vs TACE (mediana [m]SLP 15,0 vs 8,2 meses; razão de risco [HR], 0,77; intervalo de confiança [IC] de 95%], 0,61–0,98; p=0,032 [limiar 0,0434]). Os resultados foram consistentes na maioria dos subgrupos pré-especificados. O endpoint secundário de SLP para D+TACE vs TACE não foi estatisticamente significativo (mSLP 10,0 vs 8,2 meses; HR, 0,94; IC 95%, 0,75–1,19; p=0,638). A ORR foi de 43,6%, 41,0% e 29,6%, e o mTTP foi de 22,0, 11,5 e 10,0 meses para D+B+TACE, D+TACE e TACE, respectivamente.

Nenhum novo sinal de segurança foi identificado. Nos conjuntos de análise de segurança D+B+TACE (n=154), D+TACE (n=232) e TACE (n=200), respectivamente, 32,5%, 15,1% e 13,5% dos pacientes tiveram grau máximo 3 /4 de eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs); 8,4%, 4,3% e 3,5% descontinuaram devido a TRAEs e 0%, 1,3% e 2,0% morreram devido a TRAEs.

Os participantes continuam a ser seguidos para sobrevida global.

“D+B+TACE é o primeiro regime baseado em ICI em um estudo global de Fase 3 a mostrar melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na SLP versus TACE em pacientes com uHCC elegíveis para embolização. A segurança foi administrável e consistente com os perfis de segurança de D, B e TACE no uHCC”, afirmam os autores, destacando que D+B+TACE tem o potencial de estabelecer um novo padrão de atendimento no uHCC.

Juliana observa que apesar de ainda não termos o resultado da sobrevida global, o ganho em SLP ao associar durvalumabe e bevacizumabe ao TACE é um dado animador, uma vez que na quase totalidade dos casos estamos diante de um paciente que tem duas doenças, o câncer e a cirrose, e algumas vezes esses pacientes não conseguem receber a primeira linha de tratamento quando no contexto de doença avançada devido a piora da função hepática secundária a cirrose. “Desta forma, poder oferecer um tratamento de forma mais precoce na jornada do paciente com hepatocarcinoma pode proporcionar que um maior número de pacientes sejam tratados de forma sistêmica. Por outro lado, o fato de não termos o dado de sobrevida global apresentado nos deixa em dúvida se, em se tratando deste desfecho, haverá diferença entre realizar TACE + D + B ou TACE isolado e reservar a imunoterapia para o tratamento de primeira linha quando este se fizer necessário. De toda forma, este é mais um estudo que mostra o papel da imunoterapia no tratamento do hepatocarcinoma, agora em um cenário mais precoce do que a indicação do HIMALAYA e IMBRAVE-150 e em combinação com anti-angiogênico”, conclui.