Estudo global de fase 2 apresentado no SABCS 2023 mostrou que o esquema triplo com zanidatamab (zani) + palbociclibe (palbo) + fulvestranto (fulv) cumpriu o endpoint primário e mostrou ganho de sobrevida livre de progressão aos 6 meses em pacientes com câncer de mama avançado HER2+/HR+, com perfil de segurança administrável. “Esses resultados apoiam o desenvolvimento de um novo regime de tratamento sem quimioterapia para essa população de pacientes”, destacam os pesquisadores.

O câncer de mama metastático HER2+ permanece incurável e novas terapias direcionadas a HER2 são necessárias, incluindo opções sem quimioterapia. Aproximadamente 50% dos casos também são positivos para receptor hormonal (HR+), tornando a via do estrogênio um alvo terapêutico adicional. O inibidor de CDK4/6 palbo + terapia endócrina fulv é um regime aprovado para câncer de mama metastático (mBC) HER2-/HR+. Visar todos os três caminhos pode melhorar os resultados em pacientes com mBC HER2+/HR+.

Zani é um anticorpo biespecífico direcionado a HER2 que em análise anterior do atual estudo de fase 2 mostrou atividade antitumoral e um perfil de segurança tolerável para zani + palbo + fulv em pacientes com câncer de mama metastático HER2+/HR+ fortemente pré-tratados. Foram elegíveis pacientes com câncer de mama HER2+ e HR+, com doença irressecável, localmente avançada ou metastática, bom status de desempenho (ECOGPS ≤1), previamente tratados com pelo menos trastuzumabe, pertuzumabe e T-DM1, sem nenhum inibidor prévio de CDK4/6.

Os pacientes elegíveis receberam zani (20 mg/kg Q2W) + palbo + fulv (doses padrão, determinadas na avaliação de fase 1). No SABCS 2023 foram apresentados o endpoint primário de sobrevida livre de progressão aos 6 meses (SLP6) e outros endpoints, que incluíram SLP mediana, taxa de resposta objetiva confirmada (RECIST v1.1), taxa de controle da doença e duração da resposta. A análise PAM50 foi exploratória. Um subgrupo HER2+ confirmado centralmente (ccHER2) foi analisado post hoc.

No corte de dados (3 de agosto de 2023), 51 pacientes (idade média de 54 anos [36-77]) receberam o tratamento proposto com zani + palbo + fulv com seguimento mediano de 16,1 meses. Dos 51 pacientes, 32 (63%) eram ccHER2+. Nove pacientes (18%) permaneceram em tratamento. A duração mediana (intervalo) do tratamento com zani foi de 8,4 (1,0-29,5) meses. No cenário metastático, os pacientes receberam uma mediana (intervalo) de 4 (1-12) regimes sistêmicos anteriores, 3 (1-10) terapias anteriores diferentes direcionadas ao HER2 e 1 (0-5) terapia endócrina prévia. Doze (24%) pacientes tinham T-DXd prévio e 11 (22%) tinham fulv prévio.

O endpoint primário de SLP6 foi de 67% (69% no subgrupo ccHER2+). A SLP mediana (mSLP) foi de 11,7 meses (14,9 meses no subgrupo ccHER2+). Outros parâmetros de eficácia estão descritos na Tabela 1 (veja abaixo).

O subtipo por PAM50 estava disponível para 29 pacientes (57%; 1 basal like; 16 HER2 enriquecido; 12 luminal B). Comparado com HER2 enriquecido, luminal B foi associado numericamente, mas não estatisticamente, com mSLP mais longa (11,7 vs. 9,3 meses; P=0,74) e SLP6 semelhante (66,7% vs 62,5%).

Os eventos adversos (TRAEs) relacionados ao tratamento mais comuns (>20%) (zani, palbo e/ou fulv) foram diarreia (80%), diminuição da contagem de neutrófilos/neutropenia (59%), náuseas (39%), estomatite (37%), anemia (29%), vômitos (25%) e astenia (24%). TRAEs Grau ≥3 que ocorreram em ≥2 pacientes foram diminuição da contagem de neutrófilos/neutropenia (53%), diarreia (14%), anemia (10%), trombocitopenia (6%), hipocalemia (4%) e hipomagnesemia (4%). Um TRAE foi grave (transaminases aumentadas). EAs de interesse especial: 6 pacientes com eventos cardíacos (todos com diminuição da FEVE; 5 pacientes com eventos de grau 1 ou 2, 1 paciente com evento de grau 3) e 2 com reações relacionadas à infusão (ambas de grau 1). Três pacientes interromperam palbo devido a um EA; 1 paciente descontinuou zani e fulv devido a EA. Nenhuma morte relacionada ao tratamento foi relatada.

Em conclusão, o esquema triplo com Zani + palbo + fulv mostrou SLP6 e mSLP promissoras, com respostas duráveis. O perfil de segurança foi administrável. “Esses resultados apoiam o desenvolvimento de um novo regime de tratamento sem quimioterapia para pacientes fortemente pré-tratados com câncer de mama HER2+/HR+ “, destacam os autores.

Efficacy of Triplet Regimen (Zani + Palbo + Fulv) for HER2+/HR+ mBC

a Patients with measurable disease (n=46 all pts; n=29 ccHER2+ subset).

b Defined as best response of CR, PR, non-CR/non-PD (for patients who have only non-target lesions) or SD per RECIST 1.1.

c Patients with DOR (n=16 all pts; n=14 ccHER2+ subset).

cBOR, confirmed best overall response; ccHER2+, centrally confirmed HER2+; CI, confidence interval; cORR, confirmed objective response rate; CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; HER2+, human epidermal growth factor receptor 2 positive; HR+, hormone receptor positive; mBC, metastatic breast cancer; mo, month; PD, progressive disease; PFS, progression-free survival; PFS6, progression-free survival at 6 months; PR, partial response; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1; SD, stable disease.