Estudo apresentado no AACR 2023 utilizou organoides tumorais incorporados à matriz 3D como uma plataforma pré-clínica para determinar a exposição ideal aos inibidores de tirosina quinase (TKIs), e dissecar os mecanismos de ação para potencialmente converter a taxa de sucesso translacional de TKIs no câncer colorretal metastático.

“Apesar do grande interesse em inibidores de tirosina quinase (TKIs) como uma opção de tratamento para câncer colorretal metastático (mCRC), quase todos os TKIs testados para mCRC falham em ensaios clínicos de fase inicial. Embora mostrem inibição de alvo específico em baixas concentrações, os TKIs têm uma potência inibitória de quinase muito mais ampla em concentrações mais altas. Regimes alternativos de altas doses foram propostos para explorar se a eficácia pode ser melhorada com toxicidade aceitável”, esclarecem os autores.

No estudo, os pesquisadores estabeleceram organoides tumorais derivados de pacientes (PDTOs) a partir de biópsias de câncer colorretal metastático (mCRC) e, com base em propriedades físico-químicas e farmacocinéticas favoráveis, selecionaram 3 TKIs (sunitinibe, cediranibe e osimertinibe). Seguindo a avaliação padrão de IC50 usando dosagem contínua com uma faixa de concentração, os autores investigaram o efeito antitumoral citotóxico do tratamento de alta dose e curta exposição (HDSE).

Cinco PDTOs foram expostos a 20 µM de TKI por 1-24h, lavados e receberam média normal, e o crescimento de PDTO foi determinado 1 semana depois. Em exposições de 1, 3 e 6h, foram medidas as concentrações intratumorais de TKI usando um método LC/MS-MS clinicamente validado. A morte celular PDTO foi observada usando microscopia de células vivas e quantificada por ensaio de atividade enzimática de caspase 3/7 e coloração imunofluorescente de caspase-3 clivada.

Embora os PDTOs pudessem ser categorizados por sua sensibilidade entre os TKIs testados, todos foram altamente sensíveis ao osimertinibe (valores de IC50 0,40-3,8 µM). Menor sensibilidade foi observada para sunitinib (2,0-10,5 µM) e cediranib (2,5-7,1 µM). Apenas a exposição de osimertinibe a 20 µM por 3h foi suficiente para bloquear a proliferação em todos os PDTOs.

As medições de pico de concentração intratumoral de TKI em PDTOs revelaram acúmulo celular marcado, indicando um potencial expandido para inibição do alvo. As concentrações se correlacionaram com a sensibilidade: para sunitinibe de 1,5 mM para o PDTO mais sensível a 0,72 mM para o PDTO menos sensível. Da mesma forma, as concentrações correspondentes de cediranib foram 0,15 mM vs 0,062 mM.

Todos os PDTOs apresentaram altas concentrações intratumorais de osimertinibe (0,90-1,6 mM). Por último, detectamos um aumento significativo da apoptose após 3h de tratamento de alta dose e curta exposição com osimertinibe.

“Considerando que nosso regime de tratamento de alta dose e curta exposição HDSE mostra resultados promissores para todos os 3 TKIs, uma exposição muito curta com alta dose de osimertinibe reduz efetivamente a proliferação e induz a morte celular em todos os PDTOs de câncer colorretal metastático”, observaram os autores.

“Embora isso provavelmente se deva às altas concentrações intratumorais alcançadas pelo osimertinibe, o mecanismo de ação nessas concentrações permanece desconhecido e está sujeito a estudos adicionais. Paralelamente, propomos que um regime de tratamento de alta dose e curta exposição com osimertinibe justifique a exploração clínica como uma nova opção de tratamento potencial para o câncer colorretal metastático”, concluem.

Referência: 4028 / 2 - High-dose short-exposure of osimertinib robustly inhibits growth of patient-derived metastatic colorectal cancer organoids - Kirti K. Iyer et al
Sessão: PO.ET09.08 - Tyrosine Kinase and Phosphatase Inhibitors 2
Data: April 18, 2023, 9:00 AM - 12:30 PM