Estudo de Fase II (CONCEPT) destacado no programa do ASH 2022 apresentou resultados da primeira análise interina pré-planejada avaliando o regime quádruplo no mieloma múltiplo de alto risco recém-diagnosticado, compreendendo a adição do anticorpo isatuximabe (Isa) à combinação de carfilzomibe (K), lenalidomida (R) e dexametasona (d).

Dados emergentes mostram que a negatividade da doença residual mínima (MRD) está associada a um melhor resultado em pacientes com mieloma múltiplo de alto risco e vários ensaios clínicos demonstraram que a adição do anti-CD38 isatuximabe ao tratamento padrão melhora significativamente a negatividade da MRD, a taxa de resposta e a sobrevida dos pacientes.

Neste estudo multicêntrico de fase II (CONCEPT), os pesquisadores avaliaram o regime quádruplo, considerando isatuximabe mais KRd (Isa-KRd) em pacientes com mieloma múltiplo de alto risco recém diagnosticados, em indução e consolidação, incluindo altas doses de melfalano (M) para pacientes elegíveis para transplante (TE). A análise apresentada no ASH considerou o principal endpoint primário, a negatividade da MRD, tanto após a consolidação para pacientes elegíveis ao transplante (TE), quanto a análise final de pacientes não elegíveis ao transplante (TNE).

Foram incluídos 153 pacientes com mieloma múltiplo de alto risco recém diagnosticados. De acordo com o desenho do estudo, 99 de 127 pacientes TE no braço A foram incluídos na população com intenção de tratar da análise interina planejada (TE-ITT-IA), enquanto o braço B (TNE-ITT) considerou dados de 26 pacientes TNE.

Mieloma múltiplo de alto risco foi definido pela presença de del17p ou t(4;14) ou t(14;16) ou > 3 cópias 1q21 em combinação com ISS 2 ou 3 estágios da doença.

Os pacientes receberam 6 ciclos de indução de Isa-KRd, seguidos de HDM para aqueles TE ou 2 ciclos de Isa-KRd para pacientes TNE, 4 ciclos de consolidação de Isa-KRd e manutenção de Isa-KR. O endpoint primário é a negatividade MRD no final da consolidação medida por fluxo de próxima geração no limite mínimo de sensibilidade de 10-5 (H0: MRD-neg-rate ≤ 50% (TE) e ≤ 30% (TNE). O endpoint secundário é a sobrevida livre de progressão (SLP), endpoints terciários incluem taxa de resposta global (ORR) e segurança.

Resultados

De agosto de 2017 a abril de 2020, foram incluídos 125 pacientes (99 TE-ITT-IA, 26 TNE-ITT) na população IA em 17 centros alemães. Com base nos critérios de inclusão, todos os pacientes apresentavam citogenética de alto risco, incluindo del17p em 55 pacientes (44,0%), t(4;14) em 48 (38,4%), t(14;16) em 19 (15,2%) e > 3 cópias 1q21 em 45 pts (36,0%). 38 pts (30,4%) tinham ≥ 2 aberrações de FC. Os autores descrevem que 66 pacientes (52,8%) tinham doença ISS 2 e 58 (46,4%) ISS 3. A idade mediana (intervalo) foi de 58 (35-73) anos no TE-ITT-IA e 74 (64-87) anos no TNE-ITT.

De acordo com o protocolo, a análise MRD foi realizada em 93 pacientes no TE-ITT-IA e 24 pacientes no TNE-IA. No final da consolidação, 67,7% (n=63) dos pacientes na população TE-ITT-IA eram MRD negativos, 3,2% (n=3) MRD positivos, 24,7% (n=23) ponto de tempo não alcançado, 4,3% (n=4) ausente (4 pacientes não avaliáveis, 2 não iniciaram). Na população TNE-ITT, 54,2% (n=13) dos pacientes eram MRD negativos, 0% MRD positivos, 45,8% (n=11) ponto de tempo não atingido.

Os resultados apresentados no ASH 2022 mostram que o endpoint primário foi alcançado significativamente em ambos os braços do estudo (p = 0,0004 para TE-ITT-IA ep=0,012 para TNE-ITT). A ORR (melhor resposta ao tratamento) no TE-ITT-IA foi de 94,9% (n=94) com 72,7% mostrando remissão completa (CR) ou melhor (n=72), 18,2% (n=18) remissão parcial muito boa (VGPR), 4% (n=4) remissão parcial (PR), 1% (n=1) doença progressiva (DP) e 4% (n=4) ponto de tempo não alcançado. No TNE-ITT, 57,7% (n=15) apresentaram CR ou melhor 30,8% (n=8) VGPR, 3,8% (n=1) eram desconhecidos e 7,7% (n=2) não atingiram o ponto de tempo.

Em relação à análise de segurança, foram avaliados 122 pacientes. No total, 85,2% (n=104) desenvolveram eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) de grau ≥ 3. TEAEs graves ocorreram em 64,8% (n=79) dos pacientes. TEAEs que levaram à descontinuação do tratamento do estudo ocorreram em 5 pacientes da população avaliada.

“O estudo CONCEPT é o primeiro a investigar Isa-KRd para pacientes com mieloma múltiplo de alto risco recém diagnosticados, em pacientes elegíveis e não elegíveis ao transplante. Isa-KRd na indução e consolidação leva a altas taxas de negatividade de MRD após a consolidação nesta população difícil de tratar. A toxicidade foi consistente com as expectativas e nenhum novo sinal de segurança ocorreu nesta análise interina.

Em nossa opinião, nossos dados sublinham a importância do tratamento quádruplo otimizado em NDMM, especialmente na doença de alto risco”, concluem os autores.

O estudo CONCEPT está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov (NCT03104842) e está recrutando uma coorte de extensão de pacientes elegíveis ao transplante. 

Referência: 759 Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (Isa-KRd) in Patients with High-Risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Planned Interim Analysis of the GMMG-Concept TrialClinically Relevant Abstract
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Session: 653. Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Prospective Therapeutic Trials: Risk-adapted Treatment Strategies in Myeloma and Related Conditions
Monday, December 12, 2022: 11:00 AM
Katja C. Weisel, MD et al