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AtualizadoSeg, 12 Abr 2021 12am

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Daichii Sankyo

Hemo 2015

Maiolino_1_NET_OK.jpgOnconews acompanha a agenda científica do congresso Hemo 2015 e traz artigos de importantes nomes da onco-hematologia brasileira. Angelo Maiolino (foto), chefe do Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea da Faculdade de Medicina da UFRJ, aborda o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e os avanços no tratamento do mieloma múltiplo.

Maiolino_1_NET_OK.jpgOnconews acompanha a agenda científica do congresso Hemo 2015 e traz artigos de importantes nomes da onco-hematologia brasileira. Angelo Maiolino (foto), chefe do Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea da Faculdade de Medicina da UFRJ, aborda o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e os avanços no tratamento do mieloma múltiplo.

1. Introdução

*Angelo Maiolino 

O mieloma múltiplo (MM) é parte de um espectro de condições patológicas conhecidas como gamopatias monoclonais. Estas se caracterizam pela proliferação clonal maligna de plasmócitos, que produzem uma imunoglobulina patológica monoclonal (proteína M). MM corresponde a cerca de 1% de todas as neoplasias e a 10% de todos os casos de neoplasias hematológicas, representando a segunda neoplasia hematológica mais comum. É uma doença de pacientes mais idosos, cuja mediana de idade ao diagnóstico situa-se entre 60 e 65 anos. A incidência é maior em negros do que em brancos (2:1), mas parece ser igual entre homens e mulheres. Nos EUA são diagnosticados cerca de 21 mil novos casos/ano.

As principais características da doença são a proliferação clonal de plasmócitos malignos e a produção, na maioria dos casos (excetuando-se os MM não-secretores), de uma imunoglobulina monoclonal (proteína M). O quadro clínico e laboratorial resulta basicamente de proliferação celular tumoral (lesões osteolíticas, anemia, infiltração tecidual extra-óssea), produção de proteína M (insuficiência renal, predisposição a infecções, síndrome de hiperviscosidade) e produção de citocinas pelas células do próprio tumor ou do estroma medular (lesões ósseas, hipercalcemia).

O diagnóstico do MM baseia-se na presença da proteína M sérica e/ou urinária e na infiltração medular por plasmócitos e/ou pelo aparecimento de plasmocitomas. O diagnóstico diferencial pode ser necessário com a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS, abreviatura do inglês), as metástases ósseas de algumas neoplasias sólidas ou a amiloidose sistêmica primária. Os critérios diagnósticos de MGUS, MM indolente, mieloma múltiplo, plasmocitoma ósseo solitário e plasmocitoma extramedular foram revistos pelo International Myeloma Working Group e estão descritos nas Tabelas 1 a 41.

Tabela 1: Critérios diagnósticos para Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS)

1.MGUS não IgM
  Proteína monoclonal não IgM < 3g/dL
Plasmócitos clonais na medula óssea < 10%
Ausência de lesão de órgão alvo ou amiloidose que possa estar relacionada à proliferação de plasmócitos
  
2. MGUS IgM
Proteína monoclonal IgM < 3g/dL
Infiltração na medula óssea < 10%
Não evidência de anemia, sintomas constitucionais, hiperviscosidade, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia ou qualquer dano orgânico que possa ser atribuído à doença linfoproliferativa
 
3. MGUS de cadeia leve
Razão de cadeias leves livres alteradas (<0,26 ou > 1,65)
Aumento da cadeia leve envolvida
Ausência de dano orgânico ou amiloidose que possa ser atribuída a distúrbio clonal
 
Proteína monoclonal urinária < 500mg/24h
 
Tabela 2: Critérios Diagnósticos para Mieloma Múltiplo Indolente
Ambos os critérios são necessários:
1. Proteína monoclonal sérica (IgG ou IgA) > 3g/dL ou urinária > 500mg por 24h e ou plasmócitos clonais na medula óssea de 10 a 60%
2. Ausência dos eventos definidores de mieloma múltiplo ou amiloidose
 
Tabela 3: Critérios Diagnósticos para Mieloma Múltiplo
Plasmócitos clonais na medula óssea > 10% ou identificação de plasmocitoma* por  biopsia óssea ou tecido extramedular e um ou mais dos seguintes eventos definidores:
  ·                    Evidência de dano orgânico relacionado à proliferação dos plasmócitos, especificamente:
     [C] Cálcio sérico 0,25 mmol/L >Normal ou >11,0 mg/dL
     [R] Insuficiência Renal: depuração da creatinina < 40mL por minuto ou creatinina sérica  ≥ 2mg/dL
     [A] Anemia: hemoglobina 2 g <Normal ou <10 g/dL
     [B] Lesões ósseas: > 1 lesão osteólitica no Rx esqueleto, TC esqueleto ou PET-CT**    
  Um ou mais biomarcadores de malignidade
Razão (cadeia leve livre) alterada /normal > 100#
Ressonância nuclear magnética > 1 lesão focal&
Mielograma com > 60% de plasmócitos clonais*

*Clonalidade deve ser estabelecida pela demonstração da restrição da cadeia leve Kappa ou Lambda na citometria de fluxo, imunohistoquímica ou imunofluorescência. A porcentagem de plasmócitos na medula óssea deve ser preferencialmente estimada por biópsia de medula óssea; nos casos de disparidade entre o aspirado e a biópsia, o valor maior deve ser usado.** Se a medula óssea tiver < 10% de plasmócitos clonais, mais do que uma lesão óssea é necessária para distinguir de plasmocitoma solitário com envolvimento medular mínimo. # Os valores são baseados na técnica de Freelite (Grupo Binding Site). A cadeia leve livre envolvida deve ser > 100. & Cada lesão focal deve possuir > 5mm.

Tabela 4: Critérios Diagnósticos para plasmocitoma solitário e solitário com envolvimento medular mínimo.

1.                  Plasmocitoma solitário
Biópsia demonstrando lesão solitária óssea ou partes moles com evidência de plasmócitos clonais
 
Medula óssea normal sem evidência de clone plasmocitário
Avaliação de esqueleto com RNM ou TC de coluna e pélvis normais (exceto para a lesão solitária primária)
 
Ausência de dano orgânico relacionado à proliferação plasmocitária.
 
 
2.                  Plasmocitoma solitário com envolvimento medular mínimo
Biópsia demonstrando lesão solitária óssea ou em partes moles com evidência de plasmócitos clonais
 
Plasmócitos clonais na medula < 10%
Avalição esqueleto com RNM ou TC de coluna e pélvis normais (exceto para a lesão solitária primária)
 
Ausência de dano orgânico relacionado  proliferação plasmocitária.
 

2. Transplante Autólogo de Células Tronco Hematopoéticas (TACTH) no MM

A quimioterapia em altas doses (QAD) no MM foi introduzida no início dos anos 80 pelo grupo do hospital Royal Marsden (Reino Unido). Sessenta e três pacientes com MM recém-diagnosticados participaram de um estudo de fase II entre novembro de 1981 e abril de 1986. Todos os pacientes receberam melfalano em altas doses (140 mg/m2) sem suporte de células tronco hematopoéticas (CTHs). A taxa global de resposta foi de 82%, com remissão completa (RC) de 32%, bem maior que os 5% obtidos pela quimioterapia convencional (QT). O principal inconveniente foi a alta mortalidade (16%) relacionada ao tratamento (MRT). A mediana de sobrevida global (SG) do grupo inteiro foi de quatro anos e a mediana da sobrevida livre de evento (SLE) foi de 16 meses2

Com a introdução do resgate com CTHs, ocorreu uma considerável redução da toxicidade e vários grupos iniciaram estudos clínicos explorando esta prática. O grupo da Universidade de Arkansas (EUA) explorou uma abordagem alternativa para pacientes com MM recém-diagnosticado. O protocolo Total Therapy I incluiu uma fase de indução inicial com QT (VAD, 3 ou 4 ciclos), seguida de coleta de medula óssea ou células tronco de sangue periférico. Ciclofosfamida (4 g/m2) e GM-CSF foram usados para a mobilização das CTH. Após a coleta, um regime sem resistência cruzada (EDAP - etoposide, dexametasona, doxorrubicina e cisplatina) foi utilizado para aumentar a citorredução antes do auto TMO.

Um primeiro transplante foi realizado após condicionamento com melfalano 200 mg/m2 (MEL200), seguido de um segundo, semelhante, três a seis meses depois. Como manutenção pós-transplante os pacientes receberam IFN-2 até que ocorresse a recidiva ou progressão da doença. Foram avaliados 231 pacientes com idade mediana de 51 anos (50 pacientes com idade ³60 anos), dos quais 9% tinham creatinina acima de 2,0 mg/dl. Noventa por cento dos pacientes completaram a fase de indução, 84% receberam um tratamento com altas doses e 71% receberam dois autoTMO. O aumento progressivo das taxas de resposta após cada fase do protocolo foi evidente. A taxa de RC foi de 5% após o VAD, 30% após o primeiro transplante e 41 % após o segundo transplante.

Uma análise por intenção de tratamento de todos os 231 pacientes revelou uma SLE mediana em cinco anos de 42%, e SG de 58%. A MRT foi de 1% após o primeiro e 4% após o segundo transplante. Os resultados do protocolo foram comparados em um estudo caso-controle com os pacientes tratados com QT convencional, pelo Southwest Oncology Group (SWOG). Os pacientes foram pareados por idade, nível de b2-microglobulina e creatinina. O Total Therapy I foi superior em termos de resposta parcial (85% contra 52%, p=0,0001), SLE (49 contra 20 meses, p=0,0001) e SG (62 contra 46 meses, p=0,003)3
 
O Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) conduziu um estudo randomizado comparando QT e quimioterapia em altas doses seguida de TACTH para pacientes recém-diagnosticados com MM. Os pacientes foram randomizados no momento do diagnóstico. O regime de QT foi o VMCP (vincristina, melfalano, ciclofosfamida e prednisona)/VBAP (vincristina, carmustina, doxorrubicina e prednisona). Os pacientes no braço de QT receberam um total de 12 ciclos e o grupo de TACTH recebeu de quatro a seis ciclos do mesmo tratamento como indução, seguido de coleta de medula óssea autóloga. Os pacientes receberam melfalano 140 mg/m2 (MEL140) e ICT com 8 Gy seguindo de reinfusão da CTH. Ambos os grupos receberam interferon-a(IFN-a) como manutenção até a recidiva ou progressão da doença. No total, 200 pacientes foram avaliáveis. O TACTH melhorou significativamente as taxas de resposta em comparação com a QT: 38 % dos pacientes no braço TACTH alcançaram RC ou RPMB, contra 14 % dos pacientes no grupo de QT (p < 0,001). As SLE e a SG também melhoraram com o TACTH, chegando as medianas de 28 e 57 meses, contra 18 e 44 meses no grupo da QT. A SLE e a SG em sete anos foram 8% e 25% no braço de QT, contra 16% e 43% no braço de auto TMO (p = 0,01 e p = 0,03, respectivamente).
 
Apesar do estudo IFM 90 ter mostrado melhora significativa em termos de taxa de resposta, SLE e SG para os pacientes tratados com TACTH, a SLE em sete anos foi de apenas 16%, sem que se observasse um platô da curva, sugerindo que novas estratégias terapêuticas deveriam ser introduzidas.  (4)
 
Pelo menos mais cinco estudos randomizados foram publicados na sequência ao IFM 90, a maioria deles mostrando vantagem para o TACTH quando comparados a QT convencional (Tabela 5).

Tabela 5:Comparação entre os principais estudos randomizados de quimioterapia convencional (QT) e quimioterapia em altas doses com resgate hematopoético (autoTMO) no tratamento do Mieloma Múltiplo

Autor principal
(ref)
Braços do
Estudo
Pacientes
N
Idade em
Anos
RC SLE
Meses
SG
Meses
Fermand et al.  (5) QT
AutoTMO
96
94
55 – 65 -
-
19
24
50,4
55,3
Barlogie et al. (6) QT
AutoTMO
255
261
<70 -
-
16
17
42
37
Child et al. (7)
 
QT
AutoTMO
200
201
<64 9%
44%
20
32
42,3
54,8
Blade et al. (8) QT
AutoTMO
83
81
<65 11%
30%
34
42
56
61
Palumbo et al.  (9) QT
AutoTMO
98
97
50-70 7%
26%
16
28
43
58

N: número; RC: remissão completa; SLE: sobrevida livre de eventos; SG: sobrevida global; QT: quimioterapia convencional; AutoTMO: transplante autólogo de células tronco hematopoéticas.

Após a introdução dos novos medicamentos um único estudo de fase III foi publicado. Neste estudo Palumbo e cols realizaram uma indução com lenalidomida dexametasona para todos os pacientes (n=402). Depois de quatro ciclos, os pacientes foram randomizados para receber duplo TACTH com melfalano 200 mg/m2 ou seguir em tratamento com melfalano lenalidomida prednisona (MPR) por seis ciclos. Uma segunda randomização comparava manutenção com lenalidomida versus nenhuma terapia. Foi identificada vantagem na SLP e na SG, após mediana de seguimento de 51 meses, para o grupo de pacientes que realizou duplo TACTH quando comparado a MPR. A manutenção com lenalidomida prolongou significativamente a SLP. (33) 

3. Transplante único ou transplante duplo?

A chave para a obtenção de respostas mais duradouras no MM pode estar na máxima intensificação possível do tratamento para a obtenção de uma remissão completa (RC). A RC afeta de forma positiva as taxas de SLE e SG. O grupo francês (IFM) explorou esta estratégia em outro estudo randomizado. No estudo IFM 94, 399 pacientes com MM recém-diagnosticado e idade inferior a 60 anos foram randomizados para receber um TACTH único, após MEL140 e ICT (8 Gy), ou um TACTH duplo, utilizando MEL140 no primeiro e MEL140 com ICT (8 Gy) no segundo transplante. As taxas de resposta (RC RPMB) não foram significativamente diferentes entre os dois grupos (42% no transplante único e 50% no duplo). No entanto, os pacientes submetidos ao duplo transplante apresentaram maior SLE em 7 anos (20 contra 10%; p<0,03) e SG em 7 anos (42 contra 21%; p<0,01). Este benefício, no entanto, ficou mais evidente apenas para os subgrupos de pacientes que foram maus respondedores ao tratamento inicial (>50% de redução da proteína M) ou ao 1º transplante (> 90% de redução da proteína M). (10)

Mais três grupos compararam a estratégia do único versus duplo transplante. Em nenhum deles ficou demonstrada uma vantagem em termos de sobrevida global para pacientes submetidos ao duplo transplante e apenas no estudo do grupo italiano (de Cavo e cols.) ficou demonstrada vantagem em termos de SLE. (13) (Tabela 6).

Uma meta-análise comparou os seis estudos randomizados publicados e demonstrou não existir vantagem em termos de sobrevida livre de eventos e sobrevida global para os pacientes submetidos ao duplo transplante quando comparados aos que receberam transplante único. A taxa de resposta foi superior para o grupo do duplo transplante, porém também foi observada uma maior mortalidade relacionada ao procedimento neste grupo de pacientes. (11)

Estudos mais recentes indicam que a estratégia de duplo transplante, em adição a indução com novos agentes, pode suplantar o mau prognóstico relacionado a citogenética de alto risco. (59;60)
           
Tabela 6: Comparação entre os principais estudos randomizados de transplante autólogo único versus duplo no tratamento do Mieloma Múltiplo
 

Autor principal (ref) Braço do estudo Pacientes
N
Idade
anos
RC SLE
Meses
SG
Meses
Fermand et al.  (12) Único
Duplo
113
114
<56 39%
37%
31
33
50,4
55,3
Cavo et al. (13) Único
Duplo
110
110
<61 31%
43%
21
31
53
58
Segeren et al.  (14)
 
Único
Duplo
129
132
<66 13%
29%
21
22
50
47

N: número; RC: remissão completa; SLE: sobrevida livre de eventos; SG: sobrevida global.

4. Tratamento inicial dos pacientes elegíveis ao TACTH

Obter melhores respostas (RC) tanto após a indução como após o TMO é considerado como um dos principais fatores preditivos de sobrevida no MM (15;16). Este resultado passou a representar um dos principais objetivos nas estratégias de tratamento do MM, justificando a incorporação desde meados dos anos 90 do uso de quimioterapia em altas doses como tratamento padrão para pacientes mais jovens. (17) Com o intuito de melhorar não só as respostas  tratamento, mas também de estender a durabilidade da RC, a utilização de novos agentes na indução e após o TACTH vem se consolidando na terapia do MM. Entretanto, devemos levar em consideração que obter a RC para alguns subgrupos de pacientes, incluindo aqueles com doença de baixo risco, ou os que conseguem reverter sua doença para uma fase indolente, similar a MGUS, talvez não seja necessário. (18)

O esquema de indução pré - TACTH deve ser realizado por um curto período de tempo, geralmente de 4 a 6 ciclos. O primeiro novo fármaco utilizado na indução foi a talidomida. Inicialmente associado a dexametasona foi avaliado em um estudo retrospectivo e em dois estudos randomizados; um comparado ao VAD e outro comparado a dexametasona em altas doses. (19, 20, 21). Devido a superioridade em todos os estudos, o esquema TD foi incorporado por vários grupos e rapidamente aprovado pelas agências reguladoras (FDA e EMA) como indução para pacientes elegíveis ao TACTH Na busca de melhorar ainda mais as respostas na indução, surgiram outros estudos com a combinação do esquema TD com uma terceira droga. Inicialmente com agentes citotóxicos (TD doxorrubicina lipossomal, TD ciclofosfamida). Estudos de fase 3 evidenciaram clara vantagem para a tripla combinação, não só em taxa  de resposta, mas também em SLE para TAD quando comparado ao esquema clássico VAD , e melhor SLP para melhores respostas (RC) no CTD quando comparado ao esquema CVAD. (22;23) O segundo novo fármaco a se tornar disponível, bortezomibe, foi investigado em combinação com dexametasona (VD) em um grande estudo randomizado conduzido pelo grupo Francês (IFM), que o comparou com VAD, VAD consolidação com DCEP, (VD) DCEP,  todos seguidos de TACTH.  Houve superioridade da taxa de resposta para VD na indução, e essa resposta prevaleceu também após o TMO. Entretanto, tais resultados não se converteram em melhora na SLP que foi de 36 meses para VD contra 30 meses para VAD. (24) Com o intuito de melhorar a resposta foi acrescentada mais uma droga ao esquema VD. Em um estudo fase 3, o regime PAD (bortezomibe doxorrubicina dexametasona) foi comparado ao VAD como indução antes de um ou dois TACTH. As respostas foram superiores para o esquema PAD, além de melhores SLP e SG no braço que realizou manutenção com bortezomibe em comparação ao grupo talidomida. (25) Existem ainda dois estudos fase 2 com a combinação de VD ciclofosfamida em preparação para o TMO. As taxas de melhores respostas > do que RPMB foram de 37% e 61% respectivamente. Esta variação reflete heterogeneidade entre os estudos, principalmente com respeito ao número de ciclos de tratamento planejado e as doses de ciclofosfamida oferecidas. (26;27) O único estudo fase 3 publicado até o momento com VD ciclofosfamida foi análise de não inferioridade realizado versus PAD, sendo demonstrado similaridade entre os regimes para as taxas de resposta melhor do que RPMB. (62) Resultados de estudos pré-clínicos evidenciaram que a combinação de VD imunomodulador (talidomida) aumentou intensamente a atividade do bortezomibe. Inicialmente foi realizado um estudo fase 3 que comparou VTD com TD na indução e consolidação após duplo TMO. As respostas foram superiores para o grupo VTD em todos os momentos do tratamento. Em outros dois estudos fase 3 que compararam VTD com VD, e VTD com TD e bortezomibe com outra QT em preparação para auto TMO, as respostas foram superiores para o braço VTD, tanto antes como após TMO e gerou impacto significativo na SLP para o esquema VTD em dois dos estudos. (28,29,30) O terceiro fármaco introduzido para indução de pacientes com MM elegíveis ao TACTH foi a lenalidomida, imunodulador de segunda geração. A comparação entre a combinação lenalidomida dexametasona em altas doses (RD) e lenalidomida dexametasona em baixas doses (Rd) demonstrou melhor resposta para RD.


Entretanto, foram evidenciadas maiores toxicidade e mortalidade para o braço RD, particularmente nos pacientes maiores de 65 anos, além de melhor SG para Rd. (31) Outros estudos fases estão demonstrando respostas interessantes quando da associação de lenalidomida em triplas e até quádruplas combinações.

Ainda não existe dados na literatura que possam determinar qual, das novas triplas combinações, (VTD, CTD, VCD e VRD) é superior quanto a respostas e sobrevidas. Entretanto, baseando-se nas taxas de respostas e SLP como marcadores de resultado e eficiência de tratamento, esquemas triplos é o padrão para a indução de pacientes elegíveis ao TACTH.

Os estudos fase 3 com talidomida, bortezomibe e lenalidomida podem ser visualizados na tabela 7.
 
Tabela 7: Comparação dos principais estudos randomizados fase III comparando indução para transplante autólogo com: talidomida, bortezomibe e lenalidomida

Autor principal
Ref
QT N Após Indução
RC RP(%)
Após TMO
RC RP(%)
SLP SG
Macro et al. 20 TD vs 103 63 NR NR NR
VAD 104 41 NR NR NR
Rajkumar et al. 21 TD vs 100 66 68 NR NR
Dexa 104 52 62 NR NR
Lockhrost et al. 22 TAD 268 71 84 34m mediana 73m mediana
VAD 268 57 76 22m  p<0.001 60m  p=0.77
Morgan et al. 23 CTD 555 87 92 34 NR
CVAD 556 75 90 33 NR
Harosseau et al.  24 VD 223 78,5 80 36m 3a 81%
VAD 218 63 77 30m 3a 77%
Sonneveld et al.  25 PAD 375 78 88 3a 36% 3a 78%
VAD 373 55 77 3a 27%  p=0.01 3a70% p=0.02
Cavo et al.  28 VTD 236 93 93 3a 68% 3a86%
TD 238 79 84 3a 56%  p=0.005 3a84%
Rosiñol et al.  29 V qt 129 75 73 35,3m 4a 70%
VTD 130 85 77 56,2m 4a 74%
TD 127 62 58 28,2m  p=0.01 4a 65%
Moreau et al. 30 VD 99 81 84 30m NR
vTD 100 90 90 26m NR
Rajkumar et al.  31 RD 223 81 NR 19m NR
Rd 222 70 NR 25m p=0.02 NR
 

Abreviaturas: QT- quimioterapia, N- número de pacientes, RC-resposta completa, RP-resposta parcial, SLP-sobrevida livre de progressão, SG- sobrevida global, NR- não realizado, TD- talidomida dexametasona, VAD-vincristina doxorrrubicina dexametasona, TAD- talidomida doxorrubicina dexametasona, CTD- ciclofosfamida talidomida dexametasona, CAVD- ciclofosfamida VAD, VD- bortezomibe dexametosona, PAD- bortezomibe doxorrubicina dexametasona, VTD- bostezomibe talidomida dexametasona, RD- lenalidomida dexametasona. 

5. Qual o melhor momento para a realização do transplante?

A questão de qual seria o melhor momento no curso da doença (precoce ou tardio) para a realização de TACTH foi explorada em dois estudos randomizados que compararam ambas as estratégias. No primeiro estudo foram incluídos 185 pacientes, dos quais 91 receberam TACTH após indução rápida com QT (transplante precoce) e 94 receberam TACTH somente após ocorrência de recidiva ou progressão da doença (transplante tardio). Os resultados foram semelhantes quanto à mortalidade relacionada ao transplante (MRT) e SG, mas os pacientes transplantados precocemente receberam menos ciclos de quimioterapia e permaneceram assintomáticos por mais tempo que os transplantados tardiamente. (32)

.Na era dos novos agentes, o capítulo da indicação do TACTH inicial ou tardiamente necessita ser reavaliado no contexto de grandes ensaios clínicos randomizados. Dois desses estudos estão em andamento atualmente, um deles conduzido pela Rede Européia de Mieloma e outro realizado pelo consorcio de centros franceses e dos EUA. Atualmente o International Myeloma Working Group recomenda que o TACTH deva ser realizado imediatamente, após 4 a 6 ciclos de tratamento inicial com a combinação de três medicamentos (VCD, VTD, CTD ou VRD).

6. Regimes de quimioterapia em altas doses

A grande maioria dos regimes de quimioterapia em altas doses utilizados no MM baseia-se na utilização de melfalano em doses elevados (100 a 200 mg/m2). Combinações incluindo outros agentes alquilantes já foram utilizadas, mas nenhuma apresentou vantagens significativas quando comparada ao melfalano. (34) O grupo francês conduziu um estudo randomizado (IFM 95), comparando dois regimes diferentes de TACTH para MM recém-diagnosticado em 282 pacientes. No braço A, 140 pacientes foram tratados com MEL140 e ICT 8 Gy, e no braço B, 142 pacientes foram tratados com MEL 200. A toxicidade foi significativamente menor no grupo tratado sem ICT. Cinco óbitos por toxicidade ocorreram no braço com ICT, contra nenhuma no outro braço. A SLE mediana foi semelhante (21 contra 20,5 meses), mas a SG em 45 meses foi significativamente maior no grupo sem ICT (65,8 contra 45,5%, p = 0,05). (35)
Novos regimes utilizando combinação de melfalano e bortezomibe e melfalano e bussulfano venoso estão sendo avaliados em estudos de fase 3 ainda sem resultados definitivos.

7. Estratégias pós-transplante

O tratamento com TACTH aumenta a taxa de resposta e prolonga a SLE e SG em pacientes com MM, mas infelizmente, a quase totalidade dos pacientes irá recair durante a evolução da doença. No MM, o TACTH deve ser considerado apenas uma entre as várias etapas do tratamento e a utilização de estratégias terapêuticas pós-transplante é muito importante para a melhoria dos resultados. Resultados de diversos estudos clínicos sugerem que o uso dos novos tratamentos pós TACTH podem melhorar ainda mais as respostas tanto em profundidade como em duração, o que vai impactar diretamente na melhora da SLP e SG. Os termos consolidação e manutenção são geralmente utilizados como sinônimos. Entretanto, são duas fases distintas de tratamento e com diferentes objetivos. 

7.1.Consolidação

A consolidação é geralmente aplicada em curto espaço de tempo e tem como objetivo objetiva melhorar a qualidade da resposta obtida nas fases anteriores de tratamento. Até o momento temos dados relativos a dois estudos randomizados. O primeiro realizou comparação entre um único fármaco (bortezomibe) contra nenhuma terapia na consolidação em uma população virgem de tratamento com tal fármaco na indução. O outro estudo comparou a combinação de quimioterapia tripla com bortezomibe talidomida dexametasona (VTD) contra talidomida dexametasona (TD) para indução, sendo repetido o mesmo tratamento para os respectivos braços como consolidação após duplo TACTH. Ambos os estudos demonstraram ganho nas taxas de RC entre o pós- transplante e após consolidação, que variaram de 10 a 30%. No estudo VTD contra TD, entretanto, a vantagem em redução do risco de progressão ou morte foi particularmente mais evidente para os pacientes que não obtiveram RC ou RC/nRC após o duplo TACTH.  (36;37).

Embora ainda não seja considerado como um tratamento padrão, a consolidação após o TACTH provavelmente se constitui em uma fase importante do tratamento do MM, incorporando novos agentes com alta efetividade e baixa toxicidade.

7.2.Manutenção

A terapia de manutenção é geralmente aplicada por período mais prolongado e tem como objetivo principal reduzir o risco de progressão ou recaída e prolongar a SG.

A abordagem clássica, utilizadas em regime de QT, foi a manutenção com IFN-a. Em um estudo, 85 pacientes foram randomizados para receber IFN-a(3 x 106 UI três vezes por semana) até a recidiva ou progressão, contra nenhum tratamento adicional. Após mediana de 52 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) no grupo tratado com IFN-aera de 46 meses, contra 27 meses no grupo-controle (p = 0,0025). No entanto, a vantagem de sobrevida desapareceu em uma análise posterior, com seguimento mais longo.  (38)

A talidomida, isoladamente ou em combinação com a dexametasona foi utilizada incialmente para o tratamento da recaída pós- TACTH. Seu papel como tratamento de manutenção também foi alvo de grande interesse. Até o momento foram publicados sete estudos fase III randomizados que realizaram manutenção com talidomida. Dois desses estudos incluíram pacientes elegíveis e não elegíveis ao TMO e cinco estudos foram apenas com pacientes elegíveis ao TMO. (39;40) Kagoya e colaboradores (2012) realizaram uma meta análise com alguns desses estudos, e a despeito da não homogeneidade entre os trabalhos, concluiu que há vantagem significativa na SLP (p<0,01) para manutenção com talidomida, e a análise do subgrupo de pacientes que utilizou talidomida com corticosteróide apresentou vantagem para a SG (p=0,02). (41) Dois dos três estudos de manutenção com talidomida corticosteróide versus corticosteróide ou observação evidenciaram que a vantagem na SLP principalmente no grupo de pacientes que obtiveram resposta inferior a RPMB após o TMO. Assim, o tratamento pode ser considerado como consolidação, ao invés de manutenção. (42; 43, 44,45).  O principal limitante para o uso da talidomida por tempo prolongado são os efeitos colaterais como neuropatia e trombose, além da menor sobrevida após a recaída evidenciada em quatro dos estudos. (45; 46; 47,48)

Na tabela 8 estão resumidos os resultados dos estudos fase 3 que utilizaram talidomida em manutenção pós TACTH.
A lenalidomida é um imunomodulador de segunda geração, que também foi estudada para uso em manutenção.

Foram publicados dois estudos fase III randomizados que utilizaram lenalidomida na manutenção após TACTH. O estudo IFM 2005-02 que comparou lenalidomida versus placebo com 307 pacientes em cada braço, demonstrou clara vantagem na SLP para o braço da lenalidomida (p<0,001). Entretanto não demonstrou diferença quanto a SG. Já o estudo do grupo CALGB 100104 demonstrou vantagem da manutenção com lenalidomida tanto na SLP (p<0,001), como para SG (p=0,03). Foi constatado em ambos os estudos como principal efeito indesejado do uso prolongado da lenalidomida uma maior incidência de neoplasia secundária. (47, 48).
 
Tabela 8: Estudos de fase 3 que utilizaram talidomida em manutenção
 

Autor/ Ref N Dose da Talidomida (mg)
/duração
PFS/ EFS SG
Attal/ et al
45
597 Tal 200 (mediana) vs observação  /progressão    
Spencer et al
44
243 Tal 200 pred vs pred/
12 meses
   
Maiolino et al
42
212 Tal 200 dex vs dex/
 12 meses
  NS
Barlogie et al
46
668 Tal 400/
Progressão
   NS
( em alto risco)
Morgan et al
39
817 Tal 100/
Progressão
/-  NS
Lokhorst et al
61
550 Tal 50/
Progressão
  -
Stewart et al
43
325 Tal 200 pred vs observação/
48 meses
  NS
 
Abreviaturas: N- número de pacientes, SLP-sobrevida livre de progressão, SG- sobrevida global, NS- não significativo, Tal- talidomida, dex - dexametasona, pred- prednisona

8. Transplantes em pacientes idosos

O MM é predominantemente diagnosticado em pacientes com idade avançada, (acima de 65 anos) o que, na maioria das vezes, contraindica a realização do transplante. O grupo da Universidade de Arkansas avaliou 159 pacientes com mais de 70 anos. Desses, 94 (59%) foram submetidos à coleta de CTH. Em 70 pacientes foi possível obter uma coleta adequada. Esses pacientes foram, então, submetidos a TACTH. Os 25 primeiros, que receberam MEL200, apresentaram alta mortalidade (16%). Os 45 subseqüentes receberam MEL140 e a MRT caiu para 2%. Trinta e um pacientes ainda tiveram condições clínicas para receber o segundo transplante. Os autores concluíram ser factível o TACTH nesta população, devendo-se, no entanto, utilizar doses menores de quimioterapia (MEL140). (49)
Palumbo e cols, avaliaram, em uma população maior que 65 anos, a utilização de uma dose intermediária, que constava de dois cursos consecutivos de MEL100 com resgate hematopoético, comparado com o tratamento oral convencional melfalano–prednisona (MP) em um total de 6 ciclos. Neste estudo, o esquema de dose intermediária demonstrou maiores taxas de resposta completa (25% contra 8%), de SLE (31% contra 18% p=0.01) e de SG (73% contra 58% p=0.01) em três anos de seguimento.  Houve maior uma maior incidência de mucosite e febre, sendo a maior causa de mortalidade a progressão de doença nos dois primeiros meses do diagnóstico. (9) Este mesmo autor, conjuntamente com o grupo Italiano GIMEMA, publicou um estudo randomizado entre dois esquemas orais: o MP e o MP adicionado da talidomida (MP-TAL). Os resultados apontam para a superioridade do MP-TAL com maiores taxas de resposta (76% contra 47.6%) e SLE em dois anos (54% contra 27% p=0.0006). Houve maior incidência global de eventos adversos graus 3-4 no MP-TAL (48% x 25% p=0.0002), sendo os mais observados neuropatia periférica, infecção e tromboembolismo pulmonar. Os autores sugeriram a introdução de heparina de baixo peso-molecular profilática para contornar este último problema relacionado à talidomida.  (50). No entanto em uma analise subsequente, com um tempo de seguimento mais prolongado, a vantagem em termos de sobrevida global para o MPT desapareceu. A explicação para este fato se deve a constatação de que uma fração significativa de pacientes inicialmente tratados com MP, no momento da progressão da doença, recebeu a talidomida como resgate.(51)

O Grupo Francês (estudo IFM 99-06) na mesma linha comparou três estratégias diferentes para pacientes idosos (65-75 anos): o esquema MP, MP-TAL ou 2 ciclos de MEL 100 com resgate hematopoético. O esquema MP-TAL foi superior ao tratamento convencional e ao MEL100, atingindo melhores resultados em termos de tempo de SG e SLP.

Entretanto, quando o MP foi comparado ao MEL 100, não foi demonstrada diferença estatisticamente significativa. A conclusão dos autores foi de que, até o atual momento, em pacientes idosos inelegíveis para o transplante, o tratamento de referência a ser oferecido é o MP-TAL. (52)

9. Transplantes em pacientes com insuficiência renal

Insuficiência renal pode ser diagnosticada em cerca de 20% dos pacientes com MM em algum momento da evolução da doença. (53) Pelo menos um estudo demonstrou que a farmacocinética do melfalano é comparável entre pacientes com ou sem insuficiência renal. (54) O grupo da Universidade de Arkansas avaliou 81 pacientes com MM e insuficiência renal no momento do transplante, dos quais 38 encontravam-se em programa de diálise. A mediana de idade era de 53 anos (29 – 69 anos). Para a mobilização de CTH, utilizou-se G-CSF isoladamente em 51 pacientes, e quimioterapia mais G-CSF em 27 pacientes. MEL200 foi utilizado como quimioterapia em altas doses em 60 pacientes (27 em diálise). Devido à toxicidade excessiva, os 21 pacientes subseqüentes receberam dose reduzida de melfalano (140 mg/m2). Um segundo transplante foi efetuado em 31 pacientes (11 em diálise). A MRT foi de 6% após o primeiro e 13% após o segundo TACTH. Os autores concluíram que a insuficiência renal não tem impacto na qualidade da coleta de CTH e não prolonga o tempo de recuperação do enxerto. O regime MEL140 tem toxicidade aceitável, com eficácia comparável à do MEL200 e deve ser o regime de escolha neste grupo de pacientes. (55)

10. Transplante para pacientes com mieloma refratários primariamente

A opção terapêutica para pacientes com MM primariamente refratários a indução quimioterápica é escassa, e o TACTH é sugerido como o tratamento de maior benefício para tais casos. Existem poucos estudos sobre o tema, e nenhum deles é randomizado. Shinghal e colaboradores (2002) não observaram diferença na sobrevida livre de evento quando comparado os pacientes respondedores e não a indução, sugerindo que os refratários primariamente deveriam ser submetidos a quimioterapia em altas doses.(56) Já o estudo do grupo espanhol realizou análise da sobrevida dos pacientes refratários comparando entre dois subgrupos: 1- mieloma refratário, com progressão de doença em terapia ou até seis semanas após tratamento e 2- doença estável, em que o componente monoclonal não apresenta diminuição significativa com o tratamento, mas não repercute na progressão clínica. Foi demonstrada vantagem na sobrevida livre de progressão para os pacientes considerados em doença estável, inclusive esses pacientes se comportam como quimiossensiveis, com SLP e SG similares às sobrevidas dos casos bons respondedores na indução. (57)

11. Recidiva pós TACTH

A maioria se não a totalidade dos pacientes com MM submetidos a TACTH vai recidivar após o procedimento. Talvez a variável mais importante para a tomada de decisão da estratégia terapêutica a ser adotada neste cenário seja o tempo de duração da resposta após o TACTH. A utilização de novos drogas tem um peso fundamental no entanto, um 2º TACTH deve ser considerado como uma importante estratégia de tratamento para estes pacientes.
Um único estudo randomizado de fase 3 do Grupo Britânico foi publicado, comparando  o 2º TACTH contra a ciclofosfamida oral para o tratamento de pacientes em recidiva após um primeiro TACTH. O critério de inclusão inicial do estudo previa um tempo mínimo de duração de resposta de 18 meses após o primeiro TACTH, mas na sequencia passou a ser admitido para inclusão um tempo de 12 meses. O resultado final mostrou uma vantagem em termos de sobrevida livre de progressão, mediana de 19 x 11 meses (p<0,0001) para o grupo de pacientes submetidos ao 2º TACTH. (67) 

12. Conclusão

O TACTH se consolidou nos últimos anos como uma importante estratégia terapêutica no MM. Para a maioria dos pacientes com idade inferior a 70 anos o TACTH deve ser oferecido. No que concerne o TCTH alogênico convencional ou RIC apesar dos progressos recentes deve ser considerado uma estratégia para pacientes mais jovens, com MM de alto risco, devendo ser realizado apenas em centros com grande experiência no procedimento; preferencialmente restrito a estudos clínicos.
A introdução das novas drogas, bortezomibe talidomida e lenalidomida, e em um futuro próximo dos novos inibidores da proteassoma (carfilzomibe e ixazomibe), da pomalidomida e dos anticorpos monoclonais (daratamumabe e elotuzumabe) devem melhorar ainda mais os resultados obtidos com o transplante.

 

Autor:Angelo Maiolino é professor adjunto de hematologia, chefe do Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea - Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro - Este endereço de email está sendo protegido de spambots. Você precisa do JavaScript ativado para vê-lo.
 
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