15052021Sáb
AtualizadoSex, 14 Maio 2021 2am

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Daichii Sankyo

Vol.II Número 06 - Fev 2021

Como garantir a fertilidade durante e após o tratamento do câncer?

Bottom line

Especificamente tratando-se das neoplasias ginecológicas, diferentes procedimentos podem ser adotados com o objetivo de preservar a fertilidade.

Entre homens e mulheres, as realidades são completamente distintas em relação à preservação da fertilidade durante e após o tratamento do câncer. O uso do banco de esperma, ainda que difícil nos pacientes homens pré-púberes, é uma opção fácil para meninos já na puberdade e homens em tratamento oncológico adequadamente aconselhados. De forma oposta, a obtenção e manutenção de ovos maduros de mulheres jovens é algo muito mais complexo, invasivo e que demanda maior tempo (Schover et al., 1999; Woodruff, 2010)

No tratamento do câncer do colo útero, a traquelectomia radical é uma opção adequada a casos selecionados. Nas pacientes em que o tratamento envolve essencialmente a radioterapia da pelve, pode-se considerar a transposição ovariana como alternativa à falência ovariana precoce e, posteriormente, como possibilidade de coleta de oócitos visando fertilização in vitro em barriga solidária (Koliopoulos et al., 2004).

Para as pacientes com tumores ovarianos tipo germinativo e as com borderline com desejo de preservar a fertilidade, deve-se oferecer estadiamento cirúrgico com manutenção do útero e, sempre que possível, do ovário contralateral. Para os tumores epiteliais invasivos, é necessário aconselhamento genético e estadiamento cirúrgico, cuja extensão depende de fatores como o tipo histológico do tumor

audrey azevedo 2021Autores: Bruno Roberto Braga Azevedo e Audrey Tieko Tsunoda

Resumo:

O tratamento oncológico pode resultar em subfertilidade ou infertilidade através da remoção das gônadas ou dano permanente às células germinativas. Os riscos estão relacionados à idade do paciente no momento do tratamento, bem como à dose da terapia empregada, local e modalidade do tratamento.

A busca pela preservação da fertilidade deve basear-se no conceito de multidisciplinaridade, aliando recursos clínicos focados no desenvolvimento de métodos para manutenção ou recuperação da capacidade reprodutiva em pacientes jovens diagnosticados com câncer. O profissional envolvido com o tratamento do paciente jovem sob risco de infertilidade deve ter conhecimento sobre potenciais efeitos do tratamento na capacidade reprodutiva futura, opções disponíveis para preservação da fertilidade e aconselhamento a respeito de paternidade / maternidade após tratamento oncológico.

As estratégias multidisciplinares de preservação da fertilidade têm sido cada vez mais incorporadas aos centros oncológicos. Com os avanços tecnológicos, a maior compreensão do comportamento dos tumores e do tratamento, além do aumento significativo na sobrevida dos pacientes, muitos recursos estão disponíveis. A preservação da fertilidade envolve questões de significativo impacto emocional e que devem ser fortemente consideradas quando delineado o plano terapêutico especializado.

Palavras-chave, oncofertilidade,

Introdução

A cada ano, aproximadamente 1.9 milhão de pessoas são diagnosticadas com câncer nos Estados Unidos. Habitualmente associado a pessoas de idade avançada, as estatísticas recentes mostram que, daquele número, 9% ocorrem em idades inferiores a 45 anos. As formas de neoplasia maligna mais frequentemente encontradas nos americanos com idade entre 20 e 44 anos são mama, linfoma, pele (excluindo carcinoma basocelular e escamoso) e leucemia. Dentro desse contexto, observa-se maior taxa de sucesso terapêutico baseada em tratamentos mais avançados e agressivos que, por sua vez, também estão relacionados a um número maior de casos de infertilidade, esterilidade ou menopausa precoce em pacientes jovens (Jeruss e Woodruff, 2009). A necessidade de tratamento curativo efetivo, mas menos mórbido para esse grupo de pacientes jovens, é mandatória. Assim, ao longo dos últimos 20 anos, observamos o aumento significativo de estudos avaliando os potenciais riscos e benefícios de opções terapêuticas preservadoras de fertilidade (Farthing, 2006).

Apesar do crescente interesse dos pacientes oncológicos pela manutenção da fertilidade e do fato de que até três quartos dos homens e mulheres em tratamento com menos de 35 anos de idade não possuem filhos (Schover et al., 1999), ainda existem barreiras à implementação do conceito de infertilidade de forma plena. Entre essas, temos as dificuldades estruturais e científicas.

A busca pela preservação da fertilidade deve basear-se no conceito de multidisciplinaridade, aliando recursos clínicos focados no desenvolvimento de métodos para manutenção ou recuperação da capacidade reprodutiva em pacientes jovens diagnosticados com câncer. O manejo desses pacientes é complexo e deve incluir sempre a ampla exposição das informações ao paciente a ser tratado. O profissional envolvido no tratamento do jovem sob risco de infertilidade deve estar perfeitamente familiarizado com o conceito de infertilidade. Assim, é mandatório que oncologistas clínicos, cirurgiões oncológicos, radioterapeutas, ginecologistas, urologistas, hematologistas e pediatras tenham formação adequada que possibilite orientação clínica apropriada acerca do diagnóstico em questão. Incluem-se conhecimentos sobre potenciais efeitos do tratamento na capacidade reprodutiva futura, opções disponíveis para preservação da fertilidade e aconselhamento a respeito de paternidade / maternidade após tratamento oncológico.

Entre homens e mulheres, as realidades são completamente distintas em relação a essa abordagem. O uso do banco de esperma, ainda que difícil nos pacientes homens pré-púberes, é uma opção fácil para meninos já na puberdade e homens em tratamento oncológico adequadamente aconselhados. De forma oposta, a obtenção e manutenção de ovos maduros de mulheres jovens é algo muito mais complexo, invasivo e que demanda maior tempo (Schover et al., 1999; Woodruff, 2010).

De forma primordial, deve-se definir o potencial deletério de cada tratamento na fertilidade futura; levantar as opções disponíveis e adequadas de preservação da fertilidade para cada paciente de forma específica; questões acerca da gestação propriamente dita após o tratamento oncológico e questões ainda sem respostas definitivas também devem ser consideradas, inclusive quem deve financiar? Quem define  quais são os quadros muito graves para se considerar oncofertilidade? Qual a idade em que a preservação da fertilidade deve ser discutida?

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica, de forma muito prática, indica que devem existir recomendações iniciais para esse perfil de paciente nos serviços de referência. Sendo assim, o profissional de saúde deve: discutir preservação de fertilidade com todos os pacientes em idade reprodutiva (e com os pais ou responsáveis nos casos que envolvam crianças ou adolescentes) se infertilidade é um risco do tratamento em questão; encaminhar os pacientes com interesse em preservação da fertilidade a especialistas em reprodução; definir se a manutenção da fertilidade pode ter algum impacto no tratamento oncológico; oferecer documentação acerca desse tema no prontuário médico e, de forma muito importante, orientar para que o processo de preservação da fertilidade seja buscado de forma mais rápida possível, idealmente, antes do início da terapia oncológica.

O tratamento oncológico pode resultar em subfertilidade ou infertilidade através da remoção das gônadas ou dano permanente às células germinativas. Os riscos estão relacionados à idade do paciente no momento do tratamento, bem como à dose da terapia empregada, local e modalidade do tratamento.

Especificamente tratando-se das neoplasias ginecológicas em relação à fertilidade, existe uma gama enorme de procedimentos que podem ser adotados com o intuito de diminuir a morbidade terapêutica. Isso toma uma importância ainda maior quando observamos que, de forma geral, as mulheres contemporâneas estão postergando a gestação. No Reino Unido, anualmente, mais de 1000 mulheres com câncer de colo útero, 120 com câncer endometrial e mais de 500 com neoplasia maligna do ovário terão menos de 45 anos ao diagnóstico (Farthing, 2006).

          No tratamento do câncer do colo útero nesse grupo de pacientes jovens, de forma mais popular a partir das publicações de Daniel Dargent em 1994, temos a traquelectomia radical como opção adequada a casos selecionados. A maioria dos autores recomenda que a técnica seja destinada a pacientes com lesões inferiores a 2 cm de diâmetro (FIGO 2018 IB1), sendo uma opção inadequada para doença metastática (Xu et al., 2011; Dargent et al., 2002; Plante et al., 2011). Nas lesões microscópicas muito iniciais (IA1 com invasão linfovascular  e IA2), a incidência de doença metastática linfonodal é extremamente rara, assim como o comprometimento parametrial, e tanto a traquelectomia radical quanto a conização com avaliação linfonodal têm sido estudadas neste contexto (Cannistra e Niloff, 1996;  Plante, 2000; Stehman et al.,2003). Nas pacientes em que o tratamento envolve de forma essencial a radioterapia da pelve, pode-se considerar a transposição ovariana como alternativa à falência ovariana precoce e, posteriormente, como possibilidade de coleta de oócitos visando fertilização in vitro em barriga solidária (Koliopoulos et al., 2004). Mais recentemente, alvo de pesquisa em andamento, é possível oferecer procedimento de transposição uterina minimamente invasiva. Esta técnica consiste no reposicionamento do útero e anexos no abdome superior da paciente, vascularizado pelos ligamentos infundíbulo-pélvicos, pelo tempo que realizará radioterapia pélvica (Ribeiro et al., 2019).

          Para pacientes jovens, com neoplasia de endométrio classificadas como IA, tipo histológico endometrióide e sem invasão miometrial, há a possibilidade de preservação de fertilidade, prévia ao tratamento definitivo com histerectomia. Trata-se de um subgrupo de pacientes mínimo em qualquer instituição e, dentre elas, grande parte enquadra-se nos critérios acima. Todas devem ser referenciadas para aconselhamento genético. Muitas dessas pacientes são portadoras de Síndrome do Ovário Policístico e o diagnóstico acaba sendo realizado em clínicas de fertilidade na avaliação inicial da queixa de infertilidade. Nessa situação específica, tem-se como padrão o uso da RNM com acurácia maior que 90% para avaliação inicial e triagem de pacientes elegíveis (Ben-Shachar et al., 2004; Koliopoulos et al., 2004). O tratamento consiste em remover totalmente a lesão, preferencialmente por histeroscopia,  cujo produto deve ser totalmente avaliado por patologista experiente. Indica-se a colocação de dispositivo intrauterino tipo Mirena® ou progestágeno oral, assim como a recomendação para perda ponderal. É importante realizar exame de histeroscopia com 3 a 6 meses do procedimento, ou, como alternativa, curetagem uterina. Na ausência de lesão, remover o DIU e recomendar engravidar com a maior brevidade possível. Caso haja recidiva do tumor, a recomendação formal é de histerectomia.

          Para as pacientes com tumores ovarianos tipo germinativo e as com borderline com desejo de preservar a fertilidade, deve-se oferecer estadiamento cirúrgico com manutenção do útero e, sempre que possível, do ovário contralateral. Para os tumores epiteliais invasivos, é necessário aconselhamento genético e estadiamento cirúrgico, cuja extensão depende de fatores como o tipo histológico do tumor. Há um risco potencial de doença metastática no ovário contralateral (Kajiyama et al., 2019) (Schilder et al., 2002). Benjamin et al. observaram que em  3/118 (2.5%) casos de câncer ovariano iniciais e com aparente doença confinada a um dos ovários, havia doença microscópica no ovário contralateral. O que, em caso de cirurgia preservadora, significaria risco potencial aumentado de recorrência. Em publicação de 2011, baseada em recomendações de uma força tarefa, a ESGO recomenda que a preservação ovariana pode ser discutida com pacientes jovens com neoplasia maligna do ovário estadio IA, G1 (Morice et al., 2011). Conforrme o NCCN, para pacientes selecionadas, com tumores epiteliais invasivos de ovário, é possível oferecer preservação do útero (se IA ou IB) e do ovário contralateral (se IA), com estadiamento cirúrgico adequado.

          No contexto das pacientes jovens com necessidade de quimioterapia adjuvante por patologias não-ginecológicas e hematológicas, os riscos à fertilidade dependem da idade da paciente, da dosagem da medicação empregada, do sítio da doença primária e da modalidade do tratamento proposto. Em protocolos com quimioterapia, agentes alquilantes como ciclofosfamida parecem ter o maior risco de falência ovariana, comprometendo até mesmo oócitos em repouso (Goldhirsch et al., 1990; Meirow, 1999). As pacientes pós-púberes podem ser encaminhadas ao estímulo ovariano com gonadotrofinas, seguido por criopreservação de oócitos ou embriões. Avanços na criopreservação dos oócitos tornaram essa técnica replicável e com eficácia maior que em décadas passadas, atingindo taxas de fertilização de até 70% com injeção intracitoplasmática de esperma(Chen, 1986; Fabbri et al., 2001; Seli e Tangir, 2005; Oktay et al., 2006). Uma questão a ser debatida em particular com as pacientes com tumores hormônio-dependentes é o uso de gonadotrofinas na estimulação ovariana. Alguns especialistas recomendam protocolos que combinam estimulação tradicional com inibidores da aromatase, por exemplo (Oktay, 2005). Para as pacientes cujo início do tratamento não permite tempo para estimulação ovariana ou para aquelas que não são elegíveis para essa abordagem, a supressão medicamentosa das gônadas pode ser uma alternativa (Blumenfeld, 2007).

          De forma especial, ainda existem as crianças do sexo feminino, nas quais a criopreservação de tecido ovariano e o transplante de tecido ovariano são opções a serem debatidas. A criopreservação do tecido ovariano não demanda estímulo hormonal e tampouco maturidade sexual, podendo ser o método disponível para esse grupo infantil (Sheshpari et al., 2019).

          Nos pacientes do sexo masculino, o planejamento deve ser executado de forma análoga às mulheres. Na fase pós-puberal, no tratamento quimioterápico do adulto jovem, esse grupo de paciente deve obrigatoriamente ser encaminhado para aconselhamento especializado. A forma mais efetiva disponível envolve a criopreservação de sêmen. Na dependência do esquema terapêutico empregado, múltiplas amostras de esperma podem ser obtidas. De extrema importância é que a coleta seja realizada antes do início da quimioterapia, evitando, assim, dano permanente ao material genético ali contido. Quando a primeira coleta ocorre após o início da quimioterapia, recomenda-se fortemente que haja avaliação genética do material obtido na coleta de sêmen. Outros métodos têm sido empregados em várias partes do mundo, como preservação de tecido testicular, porém ainda não são considerados rotineiros   (Radford et al., 1999; Bahadur et al., 2000; Brook et al.,  2001; Keros et al., 2007; (Ginsberg 2011; Onofre et al. 2016; Ho et al. 2017; Heckmann et al. 2018; Stukenborg et al. 2018).

          As estratégias multidisciplinares de preservação da fertilidade têm sido cada vez mais incorporadas aos centros oncológicos. Com os avanços tecnológicos, a maior compreensão do comportamento dos tumores e do tratamento, além do aumento significativo na sobrevida dos pacientes, muitos recursos estão disponíveis. Trata-se de questões de significativo impacto emocional e que devem ser fortemente consideradas quando delineado o plano terapêutico especializado.

Autores: Bruno Roberto Braga Azevedo. Cirurgião Oncológico do Instituto de Hematologia e Oncologia Curitiba / Grupo Oncoclínicas

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2a Autora: Audrey Tieko Tsunoda, PhD. Cirurgiã Oncológica do Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital Erasto Gaertner e do Hospital Israelita Albert Einstein, Coordenadora do Programa de Cirurgia Robótica do Pilar Hospital / Hospital Care, e Professora da PPGTS / Pontifícia Universidade Católica do Paraná

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Referências: 

Bahadur G, Chatterjee R, Ralph D. Testicular tissue cryopreservation in boys. Ethical and legal issues: case report. Hum Reprod. 2000 Jun;15(6):1416–20.

Ben-Shachar I, Vitellas KM, Cohn DE. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer [Internet]. Vol. 93, Gynecologic Oncology. 2004. p. 233–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2004.01.031

Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1044–54.

Brook PF, Radford JA, Shalet SM, Joyce AD, Gosden RG. Isolation of germ cells from human testicular tissue for low temperature storage and autotransplantation. Fertil Steril. 2001 Feb;75(2):269–74.

Cannistra SA, Niloff JM. Cancer of the uterine cervix. N Engl J Med. 1996 Apr 18;334(16):1030–8.

Chen C. PREGNANCY AFTER HUMAN OOCYTE CRYOPRESERVATION [Internet]. Vol. 327, The Lancet. 1986. p. 884–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(86)90989-x

Dargent D, Franzosi F, Ansquer Y, Martin X, Mathevet P, Adeline P. [Extended trachelectomy relapse: plea for patient involvement in the medical decision]. Bull Cancer. 2002 Dec;89(12):1027–30.

Fabbri R, Porcu E, Marsella T, Rocchetta G, Venturoli S, Flamigni C. Human oocyte cryopreservation: new perspectives regarding oocyte survival [Internet]. Vol. 16, Human Reproduction. 2001. p. 411–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/humrep/16.3.411

Farthing A. Conserving fertility in the management of gynaecological cancers. BJOG. 2006 Feb;113(2):129–34.

Ginsberg JP. New advances in fertility preservation for pediatric cancer patients. Curr Opin Pediatr. 2011 Feb;23(1):9–13.

Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M. The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. The International Breast Cancer Study Group. Ann Oncol. 1990;1(3):183–8.

Heckmann L, Langenstroth-Röwer D, Pock T, Wistuba J, Stukenborg J-B, Zitzmann M, et al. A diagnostic germ cell score for immature testicular tissue at risk of germ cell loss [Internet]. Vol. 33, Human Reproduction. 2018. p. 636–45. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey025

Ho WLC, Bourne H, Gook D, Clarke G, Kemertzis M, Stern K, et al. A short report on current fertility preservation strategies for boys [Internet]. Vol. 87, Clinical Endocrinology. 2017. p. 279–85. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/cen.13377

Jeruss JS, Woodruff TK. Preservation of Fertility in Patients with Cancer [Internet]. Vol. 360, New England Journal of Medicine. 2009. p. 902–11. Available from: http://dx.doi.org/10.1056/nejmra0801454

Kajiyama H, Suzuki S, Yoshikawa N, Kawai M, Mizuno K, Yamamuro O, et al. Fertility-sparing surgery and oncologic outcome among patients with early-stage ovarian cancer ~propensity score- matched analysis~. BMC Cancer. 2019 Dec 19;19(1):1235.

Keros V, Hultenby K, Borgström B, Fridström M, Jahnukainen K, Hovatta O. Methods of cryopreservation of testicular tissue with viable spermatogonia in pre-pubertal boys undergoing gonadotoxic cancer treatment. Hum Reprod. 2007 May;22(5):1384–95.

Koliopoulos G, Sotiriadis A, Kyrgiou M, Martinhirsch P, Makrydimas G, Paraskevaidis E. Conservative surgical methods for FIGO stage IA2 squamous cervical carcinoma and their role in preserving women’s fertility [Internet]. Vol. 93, Gynecologic Oncology. 2004. p. 469–73. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2004.02.002

Meirow D. Ovarian injury and modern options to preserve fertility in female cancer patients treated with high dose radio-chemotherapy for hemato-oncological neoplasias and other cancers. Leuk Lymphoma. 1999 Mar;33(1-2):65–76.

Morice P, Denschlag D, Rodolakis A, Reed N, Schneider A, Kesic V, et al. Recommendations of the Fertility Task Force of the European Society of Gynecologic Oncology about the conservative management of ovarian malignant tumors. Int J Gynecol Cancer. 2011 Jul;21(5):951–63.

Oktay K. Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation. J Clin Oncol. 2005 Jun 1;23(16):3858–9.

Oktay K, Cil AP, Bang H. Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis [Internet]. Vol. 86, Fertility and Sterility. 2006. p. 70–80. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.03.017

Onofre J, Baert Y, Faes K, Goossens E. Cryopreservation of testicular tissue or testicular cell suspensions: a pivotal step in fertility preservation. Hum Reprod Update. 2016 Nov;22(6):744–61.

Plante M. Fertility preservation in the management of gynecologic cancers. Curr Opin Oncol. 2000 Sep;12(5):497–507.

Plante M, Gregoire J, Renaud M-C, Roy M. The vaginal radical trachelectomy: An update of a series of 125 cases and 106 pregnancies [Internet]. Vol. 121, Gynecologic Oncology. 2011. p. 290–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2010.12.345

Radford J, Shalet S, Lieberman B. Fertility after treatment for cancer [Internet]. Vol. 319, BMJ. 1999. p. 935–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.319.7215.935

Ribeiro R, Baiocchi G, Tsunoda AT, Linhares JC, Pareja R. Uterine transposition technique: update and review. Minerva Ginecol. 2019 Feb;71(1):62–71.

Schilder JM, Thompson AM, DePriest PD, Ueland FR, Cibull ML, Kryscio RJ, et al. Outcome of reproductive age women with stage IA or IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility-sparing therapy. Gynecol Oncol. 2002 Oct;87(1):1–7.

Schover LR, Rybicki LA, Martin BA, Bringelsen KA. Having children after cancer [Internet]. Vol. 86, Cancer. 1999. p. 697–709. Available from: 3.0.co;2-j">http://dx.doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(19990815)86:4<697::aid-cncr20>3.0.co;2-j

Seli E, Tangir J. Fertility preservation options for female patients with malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):299–308.

Sheshpari S, Shahnazi M, Mobarak H, Ahmadian S, Bedate AM, Nariman-Saleh-Fam Z, et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: a systematic review. J Transl Med. 2019 Nov 29;17(1):396.

Stehman FB, Rose PG, Greer BE, Roy M, Plante M, Penalver M, et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer. Cancer. 2003 Nov 1;98(9 Suppl):2052–63.

Stukenborg J-B, Alves-Lopes JP, Kurek M, Albalushi H, Reda A, Keros V, et al. Spermatogonial quantity in human prepubertal testicular tissue collected for fertility preservation prior to potentially sterilizing therapy. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1677–83.

Woodruff TK. The Oncofertility Consortium--addressing fertility in young people with cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Aug;7(8):466–75.

Xu L, Sun F-Q, Wang Z-H. Radical trachelectomy versus radical hysterectomy for the treatment of early cervical cancer: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011 Nov;90(11):1200–9.

Browse the SEER Cancer Statistics Review 1975-2017 [Internet]. [cited 2021a Mar 23]. Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/browse_csr.php?sectionSEL=1&pageSEL=sect_01_table.10

Browse the SEER Cancer Statistics Review 1975-2017 [Internet]. [cited 2021b Mar 23]. Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/browse_csr.php?sectionSEL=1&pageSEL=sect_01_table.10

Login [Internet]. [cited 2021c Apr 10]. Available from: https://www.nccn.org/login

National Comprehensive Cancer Network [Internet]. [cited 2021d Mar 31]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf

National Comprehensive Cancer Network [Internet]. [cited 2021e Mar 31]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf

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