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AtualizadoSex, 14 Maio 2021 2am

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Daichii Sankyo

Hipofracionamento no câncer de bexiga localmente avançado

Hanriot Net OKUm esquema hipofracionado de 55 Gy em 20 frações não é inferior a 64 Gy em 32 frações no tratamento de pacientes com câncer de bexiga localmente avançado, considerando o controle locorregional e a toxicidade tardia. É o que apontam os resultados de Choudhury et al. publicados em acesso aberto no Lancet Oncology. Quem analisa os resultados é o rádio-oncologista Rodrigo Hanriot (foto), coordenador do serviço de Radioterapia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.

Vários estudos de coorte e séries já publicados sugerem que a resposta terapêutica e a toxicidade são semelhantes entre os dois esquemas de fracionamento de radioterapia empregados no tratamento do câncer de bexiga localmente avançado: 64 Gy em 32 frações em 5-6 semanas e 55 Gy em 20 frações em 4 semanas. Agora, dados de meta-análise mostram a não-inferioridade dos dois esquemas em termos de controle locorregional e perfil de segurança a longo prazo.

Nesta meta-análise foram considerados dados de pacientes com câncer de bexiga localmente avançado (T1G3, de alto grau, não músculo invasivo] ou T2 - T4, N0M0, inscritos em dois ensaios de Fase III realizados no Reino Unido: BC2001 (NCT00024349) e BCON (NCT00033436), que avaliaram diferentes estratégias de tratamento com radioterapia. Os endpoints co-primários foram controle locorregional invasivo (razão de risco de margem de não inferioridade [HR] = 1,25); e toxicidade tardia na bexiga ou reto, avaliada com a ferramenta LENT-SOMA (Late Effects Normal Tissue Task Force- Subjective, Objective, Management, Analytics).

Resultados

Foram considerados para análise dados combinados de 782 pacientes (456 do estudo BC2001 e 326 do estudo BCON). Desta população, 376 (48%) receberam 64 Gy em 32 frações e 406 (52%) receberam 55 Gy em 20 frações. O acompanhamento médio foi de 120 meses (IQR 99--159).

Pacientes que receberam 55 Gy em 20 frações tiveram menor risco de recorrência locorregional invasiva do que aqueles que receberam 64 Gy em 32 frações (HR= 0 71 [IC 95% 0 52--0 96]). Ambos os esquemas tiveram perfis semelhantes de toxicidade. Em 5 anos, 218 (28%) de 782 pacientes tiveram recorrência locorregional, sendo 106 (28%) no grupo tratado com 32 frações e 112 (28%) entre os 406 pacientes que receberam 20 frações.

Em conclusão, o esquema hipofracionado de 55Gy em 20 frações não é inferior a 64Gy em 32 frações no que diz respeito ao controle locorregional e à toxicidade. Os autores sustentam que diante desses achados, 55Gy em 20 frações deve ser adotado como padrão de cuidado para preservação da bexiga em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado.

“Até onde sabemos, este estudo é a primeira metanálise publicada de dados de pacientes, comparando os resultados dos dois esquemas de radioterapia mais usados ​no câncer de bexiga músculo invasivo. Nosso objetivo foi confirmar que a radioterapia moderadamente hipofracionada com 55Gy em 20 frações ao longo de 4 semanas foi não inferior a 64Gy em 32 frações ao longo de 5-6 semanas para controle locorregional invasivo em 5 anos”, destaca a publicação.

Com esses achados, os autores destacam que 55Gy em 20 frações ao longo de 4 semanas deve ser considerado como o novo padrão de tratamento para terapia de preservação da bexiga em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo.

O estudo tem financiamento da Cancer Research UK. A íntegra do artigo está disponível em:

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30607-0/fulltext 

Mais resultados são necessários para adoção imediata do hipofracionamento como padrão de tratamento

A radioterapia com hipofracionamento moderado vem se tornando padrão mundial, não somente pela equivalência terapêutica e de paraefeitos a fracionamentos convencionais, quanto pela otimização dos recursos instalados, posto que em diversos países em desenvolvimento, ou mesmo desenvolvidos, o custo global com saúde vem consumindo frações cada vez maiores do PIB.

O Censo Brasileiro de Radioterapia2, divulgado em 2019 em parceria da Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT) com o Ministério da Saúde, mostrou que dos 363 equipamentos instalados (o que por si já é inferior ao mínimo recomendado por milhão de habitantes, conforme critérios da OMS), cerca de 34% dos equipamentos já estariam em condição de obsolescência. Neste cenário, investir em sofisticação dos equipamentos para utilização intensiva de protocolos de hipofracionamento tem extrema vantagem na relação de custo-efetividade em relação a construção de novos centros.

No entanto, esta tendência precisa de metodologia clara e científica para sua ampla adoção, sob risco de trazer resultado contrário ao esperado, com mais falhas terapêuticas que são caríssimas tanto à sociedade quanto ao sistema financeiro de saúde.

O recente artigo publicado pela Lancet Oncology comparou dois regimes de radioterapia em câncer de bexiga, um hipofracionado em 20 frações e o standard em 32 frações. Pelos dados apresentados, os dois regimes apresentaram resultados de controle e toxicidade não-diferentes e a conclusão final foi de recomendar o hipofracionamento como novo padrão de cuidado em câncer de bexiga localmente avançado.

Precisamos tecer considerações analíticas do artigo, da metodologia e da origem do estudo antes de uma conclusão. Primeiramente, este estudo é uma meta-análise de dois outros estudos prospectivos conduzidos no Reino Unido de preservação de bexiga (BC2001 e BCON), com metodologias diferentes de tratamento, sendo o BC2001 aleatorizado para radioterapia (RT) exclusiva versus quimio-radioterapia em regime de 5-fluorouracil e leucovorin, e fracionamento da RT escolhido pela instituição, sendo convencional (64Gy em 32 frações) em 61% dos pacientes e hipofracionamento (55Gy em 20 frações) em 49% dos pacientes; o endpoint primário era controle loco-regional e secundário de sobrevida câncer-específica e metástases.

Já o estudo BCON empregou a mesma comparação de radioterapia com fracionamento convencional ou hipofracionada, novamente com seleção a critério da instituição participante, mas desta vez com 30% para o braço de RT convencional e 70% para o braço hipofracionamento, com endpoint primário de resposta tumoral em 06 meses e secundário de sobrevida livre de recidiva e global.

Estas diferenças impactam no poder estatístico de cada estudo. Além disto o regime de quimioterapia do BCON foi completamente diferente, empregando dois agentes modificadores de hipóxia, carbogen e nicotinamida. Os dados foram analisados em conjunto e reportados com foco na não-inferioridade do regime hipofracionado.

A primeira observação é que o estudo BCON (ainda não publicado integralmente para análise por pares) apresentou resultados de controle local maiores com a terapia combinada (e 70% dos tratamentos em hipofracionamento) nos seguimentos de 5 e 10 anos, e tendência não significativa de ganho de sobrevida global, eventualmente “contaminando” os resultados da amostra para não inferioridade do hipofracionamento.

Em segundo plano, enquanto os estudos de preservação de bexiga dos Estados Unidos (EUA) incluiram a bexiga em dose plena e a drenagem linfática, a tendência no Reino Unido é de irradiar somente a bexiga, eventualmente com dose plena ou com regime de boost no leito da lesão primária (outra variável inserida na amostra).

Se compararmos a meta-análise dos trials dos estudos americanos do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), que lançou as bases para a preservação de bexiga empregando quimio-radioterapia com fracionamento convencional, com as da meta-análise do UK, teremos taxas de sobrevida livre de recidiva em 5 anos de 71% no RTOG versus 62% no BC2001 e 41% no BCON; para sobrevida global temos em 5 anos 57% no RTOG, 48% no BC2001 e 49% no BCON.

Como conclusão, apesar da forte tendência no Reino Unido de hipofracionamento para os mais diversos segmentos, esta meta–análise de dois trials prospectivos bem diferentes em seus conceitos e resultados, não permite sua adoção imediata em substituição aos regimes atualmente em uso. Uma possível exceção seria o BC2001 que utiliza quimioterapia semelhante ao padrão, apesar de dados de controle local e sobrevida global inferiores em quase 10% ao regime regularmente empregado de 64Gy em 32 frações, restando como opção para serviços de alto volume e longas filas de espera.

Aguardamos trial prospectivo aleatorizado que compare diretamente 64Gy em 32 frações a 55Gy em 20 frações com o mesmo regime de quimioterapia para definição final de conduta.

Referências:

Ananya Choudhury et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. vOLUME 22, ISSUE 2, P246-255, FEBRUARY 01, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30607-0

http://sbradioterapia.com.br/wp-content/uploads/2019/08/Censo_RXT_MS_2018.pdf

 Mak RH, Hunt D, Shipley WU et. al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol 2014;32(34):3801

James ND, Hussain SA, Hall E et al. Radiotherapy with or without Chemotherapy in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med 2012;366:1477-1488

Song YP, Mistry H, Choudhury A and Hoskin P. Long-term outcomes of hypoxia modification in bladder preservation: Update from BCON trial. J Clin Oncol 2019;37(suppl 7)356

 


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