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AtualizadoTer, 24 Maio 2022 1pm

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Daichii Sankyo

Impacto das mutações RAS e PIK3CA em câncer colorretal

Colorretal_OK.jpgO British Journal of Cancer publicou os dados do estudo AGITG MAX, que avaliou o impacto prognóstico e preditivo do status da mutação nos genes RAS e PIK3CA em pacientes com câncer colorretal avançado que receberam capecitabina com ou sem adição de bevacizumabe (± mitomicina C). 

O estudo randomizado de fase III relatou melhora na sobrevida livre de progressão com a adição de bevacizumabe à capecitabina quando comparado com capecitabina isolada.
 
“O estudo é bem importante porque é um dos poucos que mostram o beneficio da combinação de capecitabina com bevacizumabe versus capecitabina sozinha, e mostra ainda que a mitomicina não teve nenhum benefício. Ainda não temos nenhum estudo parecido com os anti-EGFR”, explica Anelisa Coutinho, oncologista da clínica AMO, em Salvador, Bahia, e presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG).“Ficamos bem à vontade em usar o bevacizumabe em pacientes que sejam mais frágeis ou que não devam usar adição das outras drogas. O estudo suporta uma opção de combinação com drogas menos tóxicas”, acrescenta. 

Métodos

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber capecitabina (C); capecitabina e bevacizumabe (CB); e capecitabina, bevacizumabe e mitomicina C (CBM).O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão. Os desfechos secundários foram sobrevida global e taxa de resposta.
 
Dos 471 pacientes que foram submetidos à randomização, um total de 280 amostras de tumor (95 no grupo C, 99 do grupo CB e 86 do grupo CBM) estavam disponíveis e foram examinadas para detecção de RAS, representando 59,4% da população total do estudo. A mediana do tempo de seguimento desses pacientes foi de 30,2 meses (intervalo 0,4-42,4).
 
A mutação RAS foi detectada em 108 (38,9%) pacientes. A mutação foi detectada em KRAS exon 2 (n=89), KRAS exon 3 (n=8), KRAS exon 4 (n=5), NRAS exon 2 (n=4), NRAS exon 3 (n=2), mas nenhum para NRAS exon 4. Um paciente apresentou mutação em ambos os KRAS exons2 e 4. Um total de 19 pacientes que foram KRAS exon2 selvagem tinham outras mutações RAS (10%). A mutação PIK3CA só foi detectada em 30 pacientes (10,8%; 20 no exon 9; 9 no exon 20; e 1 nos exons 9 e 20).
 
Entre os 262 pacientes com espécimes de tumor testados e os resultados disponíveis para KRAS, NRAS e status PIK3CA, 13 (5%) eram portadores de ambas as mutações RAS e PIK3CA, 16 (6,1%) pacientes RAS selvagem tinham mutação PIK3CA e 80 (30,5%) pacientes PIK3CA selvagem tiveram mutação RAS. 

Sobrevida livre de progressão

Entre os pacientes com tumores RAS mutado, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,2 meses no grupo que recebeu C e 8,8 meses nos grupos que receberam CB ou CBM. A hazard ratio para a progressão da doença foi de 0,56 (IC de 95%, 0,37-0,86; P = 0,007;). Entre os pacientes com tumor RAS selvagem, a mediana de SLP foi de 6 meses no grupo que recebeu C e 8,6 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR 0,69; IC 95%, 0,49-0,97; P = 0,03;). O benefício adicional de bevacizumabe na sobrevida livre de progressão não foi significativamente maior entre os pacientes com tumores RAS selvagem em relação àqueles com tumores RAS mutado (P=0,54 para a interação entre o status de RAS e o tratamento atribuído).
 
Para os pacientes com tumores PIK3CA mutados, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 9,9 meses no grupo que recebeu C e 8,5 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 1,48; IC 95%, 0,61-3,58; P = 0,38). Entre os pacientes com tumores PIK3CA selvagem, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 5,9 meses no grupo que recebeu C e 8,4 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 0,58; IC 95%, 0,44-0,77; P <0,001). O benefício adicional de bevacizumabe na sobrevida livre de progressão parece maior entre os pacientes com tumores PIK3CA selvagem do que entre aqueles tumores PIK3CA mutados, mas não alcançou significância estatística (P = 0,06 para a interação entre o status PIK3CA e o tratamento atribuído). 

Sobrevida global

Entre os pacientes com tumores RAS mutado, não houve diferença estatística na sobrevida global, com mediana de 22,8 meses no grupo que recebeu C e 20,4 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 0,91; 95% CI, 0,58-1,44; P = 0,70). Entre os pacientes com tumores RAS selvagem,a mediana de sobrevida global foi de 20,6 meses no grupo que recebeu C e 18,9 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 0,99; IC 95%, 0,67-1,45; P = 0,95). O efeito da adição de bevacizumabe na sobrevida global não foi significativamente maior entre os pacientes com tumores RAS selvagem do que entre aqueles com tumores RAS mutado (p=0,73 para a interação entre o status de RAS eo tratamento atribuído).
 
Entre os pacientes com tumores PIK3CA mutado, a mediana de sobrevida global foi de 18,9 meses no grupo que recebeu C e 19,2 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 1,18; IC 95%, 0,46-3,06; P = 0,73). Entre os pacientes com tumores PIK3CA selvagem, a mediana de SG foi de 20,6 meses no grupo que recebeu C e 19,8 meses nos grupos que receberam CB ou CBM (HR, 0,89; IC 95%, 0,65-1,22; P = 0,47). O efeito da adição de bevacizumabe na sobrevida global não foi significativamente maior entre os pacientes com tumores PIK3CA selvagem do que entre aqueles com tumores PIK3CA mutados (p = 0,49 para a interação entre o status PIK3CA e o tratamento designado).
 
Em conclusão, a análise do status de mutação RAS e PIK3CA na população do estudo MAX não encontrou nenhuma importância terapêutica no status da mutação de RAS ou PIK3CA quando bevacizumabe é administrado em combinação com capecitabina. O status de RAS e PIK3CA não foi prognóstico no câncer colorretal metastático para sobrevida livre de progressão ou sobrevida global, nem preditivo do resultado do bevacizumabe em pacientes com CCR avançado.
 
Referência: http://www.nature.com/bjc/journal/v112/n6/full/bjc201537a.html
 


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