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Hot topics na regulação epigenética da auto-renovação no câncer de pâncreas

RAMON 2018 NET OKO oncologista Ramon Andrade De Mello (foto), médico do Hospital Estadual de Bauru e professor da Universidade Nove de Julho (UNINOVE), é o primeiro autor de artigo1 que discute tendências na caracterização de mecanismos moleculares no câncer de pâncreas e seu impacto no tratamento. Publicado na revista científica Future Oncology, o trabalho foi realizado em parceria com pesquisadores portugueses, americanos e canadenses.

Por Ramon Andrade De Mello

A auto-renovação é fundamental para que um câncer prolifre, cresça e, eventualmente, se metastatize. Atualmente, vários mecanismos moleculares estão sendo estudados, o que pode explicar o surgimento dessa propriedade no câncer avançado. O câncer de pâncreas é um tumor mortal e altamente recorrente, dependendo fortemente da proliferação acelerada. Entender a autorenovação neste tipo de tumor é, portanto, essencial para alcançar um melhor controle da doença.

Avanços recentes na compreensão dos caminhos de manutenção de telômeros estão começando a produzir essas percepções2. De fato, hoje se sabe que a reativação da telomerase no câncer está intimamente relacionada com a expressão do gene TERT. A regulação multimodal deste locus, juntamente com o próprio resultado da transcrição, serve como fatores prognósticos através de uma variedade de tipos de tumores.

Em 2006, Clement et al. analisaram marcadores moleculares iniciais de transformação maligna que têm potencial para implementação clínica3. A análise do promotor de metilação genético foi realizada em lesões normais, pré-neoplásicas e neoplásicas de pacientes com esôfago de Barrett (BE).

O promotor TERT foi hipermetilado em 100, 91 e 92% dos casos, enquanto na mucosa dos pacientes que não progrediram (16 amostras) a metilação foi encontrada apenas em 36, 23 e 17%, respectivamente. Estes dados sugeriram que promover o perfil de metilação do esôfago de Barret usando múltiplos genes alvo, incluindo APC, TIMP3 e TERT poderia ser usado como um painel preditivo para aumento da suscetibilidade ao adenocarcinoma esofágico3.

Em 2013, Castelo-Branco e cols. sugeriram que a hipermetilação de uma região específica no promotor TERT está associada à expressão TERT. A assinatura descoberta é preditiva de progressão tumoral e prognóstico ruim em tumores cerebrais pediátricos. Esta região diferencialmente metilada é notavelmente acessível, dado que é fácil de amplificar e prontamente testada usando reagentes de laboratório clínicos padrão4. Estudos posteriores têm apoiado a importância do pan-cancer para este biomarcador, incluindo uma correlação com a recorrência bioquímica no câncer de próstata5 e capacidade de diagnóstico em neuroblastoma6.

O câncer de pâncreas provou ser uma excelente aplicação para este novo biomarcador. Recentemente, analisamos dados recuperados do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA; http://xena.ucsc.edu/) em 193 pacientes com adenocarcinoma pancreático2. Os critérios de exclusão incluíram história de radioterapia neoadjuvante ou quimioterapia, pois esses parâmetros poderiam influenciar independentemente os níveis de metilação. Usamos a matriz Illumina Infinium HumanMethylation450K para analisar esta coorte (tecido normal [n = 10] e tumor primário [n = 183]).

Foi encontrado o local alvo de CpG pela sonda cg11625005 (CHR5: 1.295.737; posição-575 em relação ao local de início da transcrição), localizado no interior da região oncológica TERT hipermetilado (THOR; -591 / -159), no adenocarcinoma do pâncreas. Como o THOR demonstrou associar-se à expressão TERT4, nosso grupo investigou a expressão de TERT no câncer pancreático e encontrou uma correlação positiva com os níveis de metilação do THOR. Além disso, o THOR pode diferenciar o tecido normal do estágio I ao IV, apoiando seu uso como um biomarcador precoce da doença.

Atualmente, abordagens avançadas de câncer de pâncreas são muito limitadas em termos de benefícios gerais de sobrevida7. Encontrar um novo biomarcador para adaptar o tratamento é uma necessidade clínica urgente e não satisfeita. Os biomarcadores existentes são geralmente precursores clássicos do câncer de pâncreas, como as mutações do KRAS e a inativação de genes supressores de tumor (TP53, p16 / CDKN2A e SMAD4) [7,8]. Melhorar o status quo e encontrar biomarcadores significativos exigirá o desenvolvimento de um profundo entendimento da patogênese do câncer de pâncreas.

THOR é um desses exemplos. O THOR altamente metilado correlaciona-se com a sobrevida global e sobrevida livre de recidiva, sugerindo que pode ajudar a prever o desfecho do paciente. Na doença ressecável borderline, supõe-se que os dados de THOR possam ajudar os médicos a decidir se querem ou não indicar a quimioterapia seguida de radiação e depois a cirurgia ou encaminhar o paciente para um ensaio clínico. Em pacientes selecionados com status ECOG 2 devido à alta carga tumoral, os níveis de THOR podem identificar o regime de quimioterapia ideal para obter uma resposta. Há muito mais perspectivas clínicas para o THOR e biomarcadores em sua classe; no entanto, coortes maiores e ensaios de Fase III randomizados serão necessários.

Além disso, as células tumorais circulantes (CTCs) apresentam um cenário interessante na prática clínica10. Hoje, várias plataformas e métodos foram descritos para detectar e isolar as CTCs do sangue humano10-12. A biópsia líquida, a detecção e enumeração de CTCs, é considerada uma ferramenta clínica muito prática e útil para monitorar as respostas do tratamento e estimar a probabilidade de recaída do tumor.

Além disso, é uma importante ferramenta não invasiva para caracterização molecular e análise de biomarcadores tumorais sem a necessidade de biópsias de tecido tumoral. Em 2015, Salanti et al. relataram uma pesquisa interessante13 que mostrou o papel da proteína de malária VAR2CSA para a detecção de sulfato de condroitina oncofetal (ofCS), um alvo altamente específico para o isolamento de CTCs. O ofCS é expresso por células placentárias e cancerígenas de origem epitelial e mesenquimal14. Os autores13 sugeriram que o ofCS poderia ter um papel importante na motilidade das células tumorais através das vias de sinalização da integrina e, portanto, apoia o potencial metastático das células cancerígenas14.

Testando uma ampla gama de células e tecidos, os autores descobriram que a proteína recombinante VAR2CSA se liga a> 95% das linhagens de células de câncer e tecidos de origem epitelial, mesenquimal e hematopoiética, com ligação muito limitada a células não cancerosas ou tecido normal (além do tecido placentário), o que poderia melhorar o seu papel como ferramenta para capturar de forma ampla e eficiente células cancerígenas raras em amostras de sangue complexas11, 13. A biópsia líquida é aprovada pelo FDA dos EUA para a análise de EGFR em pacientes com câncer de pulmão15.

Atualmente, a plataforma CellSearch™ é o único padrão ouro e aprovada pela FDA para todas as estratégias de detecção de CTCs15. Além disso, a análise de metilação do DNA tumoral circulante pode ser útil para determinar a localização do câncer primário com uma especificidade e sensibilidade de 99,6 e 97,7%, respectivamente16,17. Seria uma ferramenta muito útil no futuro próximo para caracterizar o perfil molecular do câncer de pâncreas, a fim de ajudar os médicos em termos de medicina personalizada. Assim, ensaios clínicos mais robustos e bem projetados são importantes para avaliar o papel de todos esses biomarcadores na estrutura do câncer pancreático.

Referências 

1 - Hot topics in epigenetic regulation of cancer self-renewal for pancreatic tumors: future trends - Ramon Andrade De Mello, Ines Faleiro, Joana D Apolonio, Uri Tabori, Aryeh J Price, Vania P Roberto & Pedro Castelo-Branco - Published online: 29 January 2019

2 - Faleiro I, Apolonio JD, Price AJ ´ et al. The TERT hypermethylated oncologic region predicts recurrence and survival in pancreatic cancer. Future Oncol. 13(23) 2045–2051 (2017). • Important paper, which shows the role of TERT hypermethylated oncologic region in pancreatic cancer aggressiveness.

3 - Clement G, Braunschweig R, Pasquier N ´ et al. Methylation of APC, TIMP3, and TERT: a new predictive marker to distinguish Barrett’s oesophagus patients at risk for malignant transformation. J. Pathol. 208(1), 100–107 (2006).

4 - Castelo-Branco P, Choufani S, Mack S et al. Methylation of the TERT promoter and risk stratification of childhood brain tumours: an integrative genomic and molecular study. Lancet Oncol. 14(6), 534–542 (2013). •• Important paper, which addresses the role of TERT hypermethylated oncologic region in brain tumors.

5 - Castelo-Branco P, Leao R, Lipman T ˜ et al. A cancer specific hypermethylation signature of the TERT promoter predicts biochemical relapse in prostate cancer: a retrospective cohort study. Oncotarget 7(36), 57726 (2016).

6 - Lee S, Borah S, Bahrami A. Detection of aberrant TERT promoter methylation by combined bisulfite restriction enzyme analysis for cancer diagnosis. J. Mol. Diagn. 19(3), 378–386 (2017).

7 - Ducreux M, Caramella C, Hollebecque A et al. Cancer of the pancreas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 26(Suppl. 5), v56–v68 (2015).

8 - Waddell N, Pajic M, Patch A-M et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature 518(7540), 495 (2015).

9 - de Mello RA, Pousa I, Pereira D. Nivolumab for advanced squamous cell lung cancer: what are the next steps? Lancet Oncol. 16(3), 234–235 (2015).

10 - DiPardo BJ, Winograd P, Court CM et al. Pancreatic cancer circulating tumor cells: applications for personalized oncology. Expert Rev. Mol. Diagn.18(9), 809–820 (2018).

11 - Parkinson DR, Dracopoli N, Petty BG et al. Considerations in the development of circulating tumor cell technology for clinical use. J. Transl. Med. 10(1), 138 (2012).

12 - Yu M, Stott S, Toner M et al. Circulating tumor cells: approaches to isolation and characterization. J. Cell Biol. 192(3), 373–382 (2011).

13 - Salanti A, Clausen TM, Agerbæk MØ et al. Targeting human cancer by a glycosaminoglycan binding malaria protein. Cancer Cell 28(4), 500–514 (2015).

14 - Agerbæk MØ, Bang-Christensen SR, Yang M-H et al. The VAR2CSA malaria protein efficiently retrieves circulating tumor cells in an EpCAM-independent manner. Nat. Commun. 9(1), 3279 (2018).

15 - Kuske A, Gorges TM, Tennstedt P et al. Improved detection of circulating tumor cells in non-metastatic high-risk prostate cancer patients. Sci. Rep. 6, 39736 (2016).

16 - Moran S, Mart´ınez-Cardus A, Sayols S ´ et al. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 17(10), 1386–1395 (2016).

  1. Yadav DK, Bai X, Yadav RK et al. Liquid biopsy in pancreatic cancer: the beginning of a new era. Oncotarget 9(42), 26900 (2018).
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