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AtualizadoSeg, 11 Nov 2019 2pm

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A terceira onda

caponero 2019 bxO oncologista Ricardo Caponero (foto), Coordenador do CATSMI – Centro Avançado de Terapia de Suporte e Medicina Integrativa do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, fala das promessas e desafios da oncologia mamária. Especialista destaca a chegada dos inibidores de ciclinas no câncer de mama receptor hormonal, avanço que compara à terceira grande onda de inovação. "Primeiro foi o tamoxifeno na década de 80, quando não havia nenhum produto hormonal. A segunda revolução foi no ano 2000 com trastuzumabe para a doença HER2 positivo. Agora, os inibidores de CDK 4/6 vieram para ficar, com benefício que também se estende à sobrevida global", afirma.

Inibidores de ciclinas no câncer de mama receptor hormonal, é um novo paradigma?
Com certeza. Temos três coisas que mudaram drasticamente a Oncologia para as mulheres com câncer de mama. Primeiro foi o tamoxifeno na década de 80, quando não havia nenhum produto hormonal, e isso foi o marco de uma grande revolução, tanto é que usamos até hoje. A segunda revolução foi no ano 2000 com trastuzumabe para a doença HER2 positivo. Agora, a chegada dos inibidores de ciclinas acredito que tenha o mesmo impacto das duas primeiras, porque prolongou a sobrevida livre de progressão em mais de dois anos. Na ESMO deste ano saíram novos dados mostrando que este benefício também se estende para sobrevida global. Essa magnitude de dois anos de ganho é excepcional. Isso significa que os CDK 4/6 vieram para ficar. Começam a aparecer também alguns estudos de Fase II no câncer de esôfago, estômago, cólon. Significa que talvez seja uma droga de ampla indicação na oncologia. E vai ser uma grande revolução para pacientes com câncer de mama, com esse prolongamento de sobrevida que poucos remédios dão. Para você ter uma ideia, com a quimioterapia conseguimos quatro, cinco meses a mais, dependendo da linha utilizada. Com essas novas drogas conseguimos dois anos a mais de sobrevida. É muito maior e com uma toxicidade mais fácil de manejar.

O que pesa na seleção de pacientes?
A indicação é para pacientes com câncer de mama metastático hormônio positivo, que podem receber esse tratamento tanto na primeira quanto na segunda linha. É uma indicação bastante ampla, não precisa ter falhado à hormonioterapia. Então, quem nunca fez hormonioterapia vai receber como primeira escolha o inibidor de aromatase com uma destas drogas novas. E se ela já fez uso de inibidor de aromatase, então vai receber fulvestranto com uma dessas drogas novas. É uma indicação ampla. A gente imagina que 40% das pacientes com câncer de mama já tenham essa indicação. Hoje, o que restringe é o acesso. Não tem no SUS e não está no rol da ANS, que será revisto somente daqui a dois anos. Para compra particular, são drogas que custam caro, mais de 20 mil reais por mês. Então hoje o problema é acesso, porque a indicação é clara e fácil, não precisa nem de teste molecular especial. Basta ter o receptor hormonal positivo. São avanços muito importantes e no final deste ano ainda teremos mais uma classe de drogas, que são os inibidores de PI3K. Então, o uso prático é muito simples. A dificuldade é mesmo o acesso.

E imunoterapia no triplo negativo?
Na verdade, tumor de mama não é muito bom para a imunoterapia. É diferente de melanoma, tumor de rim ou pulmão, que já tem inibidores de checkpoint imune na primeira linha. No câncer de mama, os estudos que avaliaram imuno tiveram resultados muito ruins. Então começaram a avaliar qual era o subgrupo que tinha melhor benefício. É nesse contexto que foi desenhado esse estudo apresentado agora na ESMO para tumores triplo negativos envolvendo neoadjuvância. Ou seja, um estudo que considerou o uso no pré-operatório, e o desfecho não era sobrevida livre de progressão, mas taxa de resposta patológica completa. E a imunoterapia neste contexto dobrou a taxa de resposta. Ainda não sabemos se isso prolonga a sobrevida das pacientes, se leva a uma cirurgia menos radical, mas prolongou o tempo para a recidiva. Isso pode ser um caminho para pacientes com triplo negativo, que não têm nenhuma arma hormonal e nenhuma arma anti-HER2 para usar, é quimioterapia ou nada. Então, o que sabemos é que usada no pré-operatório, a imunoterapia se mostrou eficaz, mas é um estudo preliminar, experimental. Essa indicação de imunoterapia para o triplo negativo no pré-operatório ainda é considerada off label. É diferente dos inibidores de cliclinas que já estão inclusive aprovados pela ANVISA.

Neoadjuvância, o que tem mudado? Daquele conceito clássico, de downstage, passou a ser também uma forma de testar resposta?
Sua leitura está perfeita. Foi publicada uma metanálise, e hoje todos os consensos dizem, que a neoadjuvância é aquilo que você faria na adjuvância mudado de posição em relação à cirurgia. Por exemplo, para uma doença HER2 positivo, você iria usar terapia anti-HER2? Então, você vai usar na neoadjuvância. Se o paciente é hormonal e vai usar depois, então vai usar antes. Para quem tem indicação de quimioterapia, só estão trocando de posição.]
Isso não mudou a sobrevida das pacientes que permanece igual. Só estamos trocando a ordem com a cirurgia. Grande parte das pacientes hoje são diagnosticados em fase precoce e as cirurgias são mais conservadoras. Então, essas pacientes não precisam de resposta para serem operadas e nem para conservar a mama. É preciso saber o que acontece. Mas hoje a gente sabe que a resposta patológica completa na neoadjuvância é um bom fator preditivo de sobrevida. É um dado muito interessante e você só tem essa informação fazendo neoadjuvância. Antes, isso não era muito levado em consideração porque quer ela tivesse resposta patológica quer ela não tivesse, não havia nada para fazer depois para esta paciente. Mas aí saíram dois estudos muito interessantes. Um foi o CREATE X, do xeloda na doença triplo negativa, um estudo só com pacientes asiáticos. Mas o fato é que apareceu uma indicação do que fazer a mais para aquela paciente que não conseguiu resposta patológica completa. Aí no ano passado foi publicado o estudo Katherine, apresentado na ASCO para pacientes com HER2 positivo e que não tiveram resposta patológica completa. Hoje, saber se a paciente responde ou não, tem impacto no tipo de tratamento que ela vai fazer. Se eu faço a cirurgia primeiro e dou adjuvância, eu perco esse ganho de sobrevida adicional que eu poderia ter. A neoadjuvância passou a ser uma boa estratégia. Você consegue separar as pacientes que responderam das que não responderam, e para aquelas que não conseguiram resposta completa você tem um tratamento adicional para fazer. É aquela estratégia de sucesso, que é não tratar todo mundo igual.

A biópsia líquida ajuda nessa seleção?
Ainda é prematuro sim, na prática ainda é muito experimental, mas a biópsia líquida veio para ficar. O que estão discutindo é qual o melhor método, quanto você colhe, qual é a época de fazer essa coleta, porque não é uma coisa contínua no plasma. O momento em que você realiza a coleta pode fazer diferença no resultado. Então a proposta é fazer a cirurgia e no pós-operatório pesquisar o DNA livre circulante. Se você tiver DNA livre circulante precisa fazer adjuvância ou receber quimioterapia depois. E se não tiver, talvez a paciente possa ser poupada disso. Hoje a gente sabe que trata muita gente à toa, que não precisaria fazer quimioterapia. Com a assinatura gênica, é possível livrar um terço das pacientes da quimioterapia. Mas se você não tiver a assinatura gênica ou o DNA circulante, vai acabar fazendo muita coisa desnecessária. Importa saber quem tem célula ou DNA livre circulante e precisa de tratamento pós-operatório e quem não tem e não precisa do tratamento. Claro que ainda não se sabe qual o melhor método, qual o melhor momento para colher e quantos ml de sangue precisa coletar. São questões que precisam ser resolvidas. No Brasil já é possível fazer biópsia líquida. A técnica é fácil. Ela só precisa ser padronizada e a gente achar que ela é confiável. Para isso, precisamos de mais dados. Os estudos ainda são pequenos. Mas dentro de três a cinco anos, acredito que estará disponível na rotina clínica.

O senhor participou da Associação Multinacional de Cuidados de Suporte em Câncer (do inglês, MASCC) para desenvolver recomendações para o manejo da constipação em pacientes com doença avançada. O que destacar para o especialista?
A primeira coisa que a gente tem que destacar é prestar atenção aos efeitos adversos do tratamento. Isso vale para a constipação, mas vale para dor, para náusea e vômito, fadiga, que muitas vezes são sub-avaliados e consequentemente sub-tratados. Isso prejudica a qualidade de vida do paciente. Um trabalho publicado pelo grupo do Ethan Basch mostrou que a pesquisa ativa de sintomas melhorou a sobrevida dos pacientes. Você buscar os sintomas tem impacto no resultado do paciente. Não é uma coisa a mais, não é a cereja do bolo, mas é a própria essência do bolo, com impacto inclusive na sobrevida do paciente. Seis meses a mais de sobrevida só por realizar adequadamente o controle dos sintomas não é um ganho desprezível. Então, a importância da mensagem é que identificar e tratar adequadamente os sintomas é fundamental para garantir melhor qualidade de vida e maior sucesso da terapêutica. 


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