O congresso mundial de câncer de pulmão destacou em sessão oral dados iniciais das primeiras coortes do estudo de fase 1b que avaliou datopotamab deruxtecan (Dato-DxD) mais durvalumabe com ou sem quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado/metastático. Os resultados revelam que a combinação de Dato-DXd + durvalumabe ± carboplatina demonstrou segurança controlável e atividade antitumoral encorajadora nessa população de pacientes.

Inibidores de checkpoint imune (ICIs) melhoraram a sobrevida no CPCNP avançado/metastático, mas otimizar os resultados dos pacientes continua sendo uma necessidade não atendida. Dato-DXd é um conjugado anticorpo-droga dirigido a TROP2, que mostrou eficácia e segurança precoces encorajadoras, tanto como monoterapia (TROPION-PanTumor01; NCT03401385), quanto na combinação com anti-PD-1 ± quimioterapia à base de platina (TROPION -Pulmão02; NCT04526691).

Neste estudo de Fase 1b (TROPION-Lung04; NCT04612751), multicêntrico, aberto, de escalonamento/confirmação e expansão de dose, os pesquisadores relatam os primeiros dados das Coortes 1 a 4 em pacientes com CPCNP avançado/metastático.

Foram inscritos pacientes adultos (≥18 anos de idade) com bom status de desempenho (ECOG PS 0/1) e CPCNP avançado/metastático confirmado histologicamente/citologicamente, sem alterações genômicas acionáveis.

 Os pacientes da Coorte 1 e um paciente da Coorte 2 receberam ≥1 regime de quimioterapia à base de platina e terapia anti-PD-1/PD-L1. Os pacientes subsequentes eram virgens de tratamento ou tinham ≤1 linha anterior de quimioterapia sistêmica sem ICIs concomitantes. Os pacientes receberam Dato-DXd (4 mg/kg, Coortes 1/3; 6 mg/kg, Coortes 2/4) + durvalumab (1120 mg, todas as coortes) + até 4 ciclos de carboplatina (AUC 5, Coortes 3/4), Q3W até progressão da doença (RECIST v1.1) /toxicidade inaceitável.

A Parte 1 (escalonamento da dose) foi conduzida sequencialmente usando um projeto de intervalo de probabilidade de toxicidade modificado 2 (mTPI-2) com 3 a 6 pacientes. Dependendo das toxicidades limitantes da dose (DLTs) observadas, a Parte 2 (expansão da dose) foi aberta (a Coorte 3 foi uma coorte de redução do escalonamento, conforme necessário). O endpoint primário foi a segurança/tolerabilidade. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de controle da doença (DCR) pela avaliação do investigador (RECIST v1.1).

Os resultados apresentados no WCLC 2023 mostram que no corte de dados (DCO; 6 de março de 2023), 38 pacientes foram avaliados nas Coortes 1 (n=5), 2 (n=19) e 4 (n=14). Como a Coorte 1, Parte 1 (n=5) foi concluída sem DLTs, a Coorte 2, Parte 1 (n=3) foi aberta. Sem DLTs na Coorte 2, a Coorte 3 foi ignorada e a Coorte 4, Parte 1 (n=6) foi aberta. Dois pacientes relataram DLTs na Coorte 4 (neutropenia febril de Grau 3 [G3]; G3 erupção maculopapular e estomatite resultando em um atraso > 2 semanas no Ciclo 2).

A expansão da dose ocorreu posteriormente nas Coortes 2 (doublet) e 4 (triplet), sem observação de DLT adicionais. As idades medianas foram 63/67 anos e 73,7%/64,3% eram do sexo masculino, respectivamente. Nas Coortes 2/4, 31,6%/42,9%, 31,6%/21,4% e 36,8%/35,7% dos pacientes apresentaram expressão de PD-L1 em <1%, 1‒49% e ≥50% das células tumorais, respectivamente. A mediana (intervalo) do número de ciclos de tratamento foi de 8,0 (1‒16) /8,5 (2‒16) nas Coortes 2/4; o tratamento estava em andamento em 31,6%/50,0% dos pacientes no corte de dados.

 Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs; todos os graus/G≥3) ocorreram em 100%/42,1% (Coorte 2) e 100%/71,4% (Coorte 4) dos pacientes. TEAEs mais frequentes (todos os graus/G≥3) foram constipação (57,9%/0), estomatite (52,6%/10,5%), alopecia (52,6%/0), náusea (42,1%/0) na Coorte 2; estomatite (64,3%/7,1%), alopecia (57,1%/0), náusea (57,1%/0), anemia (50,0%/35,7%) na Coorte 4. Nas Coortes 2/4, TEAEs que levaram à interrupção do tratamento e Dato-DXd reduções de dose ocorreram em 21,1%/21,4% e 15,8%/35,7% dos pacientes. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.

Nos pacientes de primeira linha da Coorte 2 (n=14), a ORR foi de 50,0% (7 respostas parciais confirmadas [RPs]) e a DCR foi de 92,9%, enquanto nos pacientes de primeira linha da Coorte 4 (n=13), a ORR foi de 76,9% (9 RPs confirmadas, 1 RP confirmada após DCO) e a DCR foi de 92,3%. As respostas foram observadas em todos os níveis de expressão de PD-L1 e foram geralmente mais altas com a combinação triplet versus doublet.

“Dato-DXd + durvalumabe ± carboplatina demonstraram segurança controlável e atividade antitumoral encorajadora no CPCNP avançado/metastático”, concluem os pesquisadores.

Referência: OA05.06Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04