Resultados da análise interina do estudo RATIONALE 305 apresentados na General Session do ASCO GI demonstrou resultados de sobrevida global da combinação do anti-PD-1 tislelizumabe à quimioterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer gástrico e/ou de junção gastroesofágica (GEJ, da sigla em inglês) avançado com expressão de PD-L1. "O dado apresentado reforça a importância da imunoterapia no tratamento de primeira linha desses pacientes", afirma a oncologista Juliana Florinda Rego (foto).
Em um estudo de fase 2, a associação do anti-PD-1 tislelizumabe (TIS) à quimioterapia demonstrou atividade antitumoral durável no tratamento de primeira linha em pacientes chineses com câncer gástrico ou de junção gastroesofágica (Xu et al, 2020). O estudo RATIONALE 305 (NCT03777657) é um estudo global, duplo-cego, de fase 3, que compara tislelizumabe (TIS) mais quimioterapia de escolha do investigador (TIS+ICC) versus placebo mais ICC (P+ICC) no tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico e/ou de junção gastroesofágica.
No estudo, pacientes independentemente da expressão de PD-L1 foram randomizados (1:1) para receber tislelizumabe (200 mg IV Q3W) mais quimioterapia de escolha do investigador (oxaliplatina [130 mg/m² IV Q3W] e capecitabina oral [1.000 mg/m² BID, Dias 1-14 Q3W] ou cisplatina [80 mg/m² IV Q3W] e 5-fluorouracil [800 mg/m²/dia IV, Dias 1-5 Q3W]) ou placebo e quimioterapia. A randomização foi estratificada por região, expressão de PD L1, metástase peritoneal e quimioterapia. Pacientes com status HER2-positivo conhecido foram excluídos.
O estudo tem endpoints primários duplos de sobrevida global na população PD-L1 positivo e no conjunto de análise por intenção de tratar. PD-L1-positivo foi definido como pontuação TAP PD-L1 ≥5% (ensaio VENTANA SP263) avaliado por laboratório central independente cego. Os endpoints secundários incluem sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta global (ORR) e duração de resposta (DoR) por RECIST 1.1, qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) e perfil de segurança. A análise interina pré-especificada foi realizada após a ocorrência de aproximadamente 70% do total de eventos de sobrevida global.
Resultados
Dos 546 pacientes PD-L1+ inscritos em 13 países/regiões (73,8% Ásia; 26,2% Europa/América do Norte), 274 foram randomizados para receber tislelizumabe + quimioterapia e 272 para placebo + quimioterapia. Em 8 de outubro de 2021, o acompanhamento médio foi de 11,8 (tislelizumabe + quimio) e 11,7 meses (placebo + quimio). A combinação de tislelizumabe e quimioterapia demonstrou melhora estatisticamente e clinicamente significativa de sobrevida global em comparação com placebo + quimioterapia (HR 0,74 [95% CI: 0,59-0,94], mOS 17,2 vs 12,6 meses; 1-sided P = 0,0056).
Em comparação com o braço placebo, a combinação de tislelizumabe + quimio também demonstrou sobrevida livre de progressão prolongada (mPFS 7,2 vs 5,9 meses; HR 0,67 [95% CI: 0,55-0,83]), maior ORR (50,4% vs 43,0%) e resposta mais durável (mDoR 9,0 vs 7,1 meses). Os pacientes tratados com TIS + QT relataram melhor qualidade de vida relacionada à saúde do que os pacientes tratados com placebo + QT, conforme indicado pelo estado de saúde global EORTC-QLQ-C30 e escores de funcionamento físico, bem como o escore do índice QLQST022.
Nenhum novo sinal de segurança foi observado. Embora eventos adversos que levaram à descontinuação de qualquer tratamento tenham sido maiores com TIS+QT do que placebo +QT (22,4% vs 12,1%), as taxas de incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) de grau ≥3 (64,7% vs 62,9%), TEAEs graves (42,3% vs 36,8%), e TEAEs que levaram à morte (8,8% vs 7,7%) foram comparáveis entre ambos os braços.
“No RATIONALE 305, tislelizumabe + quimioterapia conferiu melhora clinicamente significativa na sobrevida global em comparação com placebo, com segurança aceitável como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer gástrico e/ou de junção gastroesofágica avançado PD-L1+. Esses dados sugerem que essa combinação é uma nova opção de primeira linha para essa população de pacientes”, destacaram os autores.
Juliana observa que na análise interina apresentada foram mostrados apenas os dados dos pacientes com PD-L1 positivo, tendo o tratamento da quimioterapia combinada com imunoterapia resultado em aumento da sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta, com boa tolerância e sem prejuízo na qualidade de vida. "É importante destacar que o paciente PD-L1 positivo foi definido como sendo aquele paciente com TAP >= 5. O método escolhido para determinar a expressão (TAP) diverge do que foi utilizado no estudo Checkmate 649, no qual utilizou-se o CPS. De toda forma, mesmo sem uma total uniformidade entre os pacientes desses dois estudos, esse dado apresentado do RATIONALE 305 reforça a importância da imunoterapia no tratamento de primeira linha do adenocarcinoma gástrico e de GEJ com positividade para PD-L1, o que já havia sido previamente demonstrado no Checkmate 649", ressalta.
Segundo a especialista, a dúvida da comunidade científica atual é se nos pacientes sem expressão de PD-L1 ou nos baixo expressores, o benefício de fazer a combinação da quimioterapia com a imunoterapia será significativo. "Quando os resultados finais do RATIONALE 305 forem completamente apresentados, conheceremos os dados na população geral incluída e provavelmente nos subgrupos com baixa expressão de PD-L1 e isso nos ajudará a entender o impacto da imunoterapia nessa parcela de pacientes", avalia.
Referência: Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC).
First Author: Markus H. Moehler, MD, PhD
Meeting: 2023 ASCO GI Cancers Symposium
Session Type: General Session
Session Title: Integration of Immunotherapy Across All Lines of Treatment
Track: Esophageal and Gastric Cancer
Subtrack: Therapeutics
Abstract #: 286
