Conjugados de anticorpo-medicamento (ADC) anti-HER2 mostraram atividade em alguns tumores HER2-low. Estudo apresentado em General Session no ASCO GI`23 analisou o perfil molecular e o microambiente imune de tumores gástricos, de esôfago ou junção gastroesofágica, comparando aqueles com baixa expressão de HER2 (HER2-Low) com tumores com alta expressão (HER2-High). “Esta análise destaca a importância futura de se considerar o microambiente tumoral na predição de resposta aos inibidores do checkpoint imunológico em cânceres gástricos com expressão de HER2”, avalia o oncologista André Murad (foto).

“O câncer gástrico HER2 positivo é um subtipo tumoral distinto, representando cerca de 7 a 10% dos casos de câncer gástrico. É caracterizado pela superexpressão da proteína HER2 e responde bem às terapias direcionadas anti-HER2. Recentemente, a adição de inibidores de checkpoint imunológico às terapias direcionadas ao HER2 produziu resultados satisfatórios nesses pacientes. Por outro lado, conjugados anticorpo-droga anti-HER2 demostraram atividade em alguns tumores com baixa expressão de HER2 (HER2-low)”, contextualiza Murad.

Ao todo, 8678 amostras de adenocarcinoma GEC (gástrico, de esôfago ou junção gastroesofágica) e carcinoma de células escamosas foram analisadas por sequenciamento de próxima geração (NGS) de RNA (transcriptoma completo, NovaSeq), DNA (592 genes, NextSeq ou sequenciamento completo do exoma, NovaSeq), e imunohistoquímica (IHC, Caris Life Sciences). As coortes foram estratificadas por valores IHC HER2 de 0 (não-expressores), 1-2+ (HER2-L) ou 3+ (HER2-H) e comparadas usando X² ou teste exato de Fisher. 

Resultados

Os tumores foram agrupados em não-expressores de HER2 (N = 5217), HER 2 Low (N = 2660) e HER 2 H (N = 801). Mutações de TP53 (72% vs 92%) e amplificação de MYC (4% vs 7%), CCNE1 (7% vs 12%), CCND3 (2% vs 4%), CDK6 (3% vs 6%), SMARCE1 (2% vs 25%) e RARA (3% vs 24%) foram significativamente menores em HER2-L em comparação com HER2-H (q < 0,05). ARID1A (14% vs 9%), PIK3CA (8% vs 3%), KRAS (9% vs 2%), GNAS (2% vs 0,3%), KMT2D (6% vs 1%), CDH1 (5% vs 1%) 1%) e mutações ATM (4% vs 1%) foram significativamente maiores em HER2-L em comparação com HER2-H (q <0,05). Tumores HER2-L foram associados a mais TMB-H (9,3% vs. 5%; q<0,05), MSI-H (4,7% vs. 0,6%; q<0,05) e a uma tendência a maior expressão de PD-L1 do que em HER2-H (80,8% vs 76,1%, p < 0,05, mas q > 0.05)

Os autores descrevem que a expressão gênica relacionada à imuno-oncologia (IO) se correlacionou inversamente com a expressão de HER2, com menor expressão de PDCD1LG2, CD274, CTLA4, PDCD1, HAVCR2, CD80, IFNG, LAG3 e CD86 em HER2-H (q <0,05). HER2-L teve infiltrado imune significativamente maior de células B (alteração [FC]: 1,22), células T (FC: 1,16), células T CD8+ (FC: 1,56), células NK (FC: 1,12), neutrófilos (FC: 1,12), neutrófilos (FC: 1,10), linfócitos citotóxicos (FC: 1,36) e células dendríticas mieloides (FC: 1,34), em comparação com HER2-H (q <0,05). Os autores descrevem que não-expressores de HER2 mostraram infiltrados de células imunes semelhantes em comparação com HER2-H. HER2-H foi associado a pontuações mais baixas de células T inflamadas e assinatura IFN gama na comparação com tumores HER2-L e não-expressores (q <0,05).

“Até onde sabemos, este estudo é a primeira e maior comparação de perfil molecular e do microambiente imune de tumores gástricos, de esôfago ou junção gastroesofágica que expressam HER2. Demonstramos perfis moleculares e de microambiente imune distintos com perfis imunogênicos mais altos em HER-L em comparação com HER2-H”, destacam os autores. “A expressão gênica relacionada a IO e as diferenças de distribuição de células do microambiente imune em GEC HER2-H sugerem que a resposta às combinações de terapia IO e HER2 provavelmente está relacionada ao efeito do tratamento direcionado a HER2 no microambiente imune, em vez da imunogenicidade basal do tumor”, analisam. 

Referência: Comparative analysis of the molecular profile and tumor immune microenvironment (TIME) of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) low (L)- versus high (H)-expressing gastroesophageal cancers (GEC).
First Author: Ali Alqahtani, MD
Meeting: 2023 ASCO GI Cancers Symposium
Session Type: General Session
Session Title: Targeting the Tumor Microenvironment to Overcome Immune Resistance: Strategies and Future Directions
Track: Esophageal and Gastric Cancer
Subtrack: Tumor Biology, Biomarkers, and Pathology
Abstract #: 287