Pacientes com câncer de mama localizado, receptor hormonal positivo, HER2-low tratados com trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi Sankyo/Astrazeneca) no cenário neoadjuvante tiveram uma taxa de resposta global de 75% na ausência de anastrozol e 63% em combinação com anastrozol. Os resultados são do estudo de fase II TRIO-US B-12 TALENT, e foram apresentados pelo oncologista Aditya Bardia (foto) no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022).

“Este é o primeiro relato de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) neoadjuvante para pacientes com câncer de mama localizado com receptor hormonal positivo, HER2-low”, disse Bardia, médico assistente do Mass General Cancer Center, diretor de pesquisa em câncer de mama e professor associado da Harvard Medical School. “Isso poderia fornecer a base para estudos futuros com conjugados anticorpo-droga, incluindo T-DXd, para pacientes com câncer de mama em estágio inicial”, observou.

Pacientes com câncer de mama localizado e de alto risco geralmente recebem quimioterapia antes de serem submetidas à cirurgia. No entanto, quando tais tumores expressam o receptor de estrogênio e/ou o receptor de progesterona, a taxa de resposta patológica completa à quimioterapia neoadjuvante é inferior a 5%, evidenciando a necessidade de novas opções de tratamento.

Atualmente, T-DXd é aprovado pela U.S Food and Drug Administration (FDA) para tratar vários tipos de tumores que superexpressam HER2 e foi recentemente aprovado para tratar câncer de mama metastático com baixa expressão de HER2.

“HER2 é expresso em um nível baixo (IHC 1+ ou 2+) em aproximadamente 60-70% dos tumores de mama receptor hormonal positivo. Embora o T-DXd tenha demonstrado eficácia impressionante no câncer de mama HER2-low metastático, até o momento, nenhum estudo avaliou o T-DXd em câncer de mama localizado HER2-low, em estágio inicial e potencialmente curável, o que nos levou a projetar este ensaio clínico neoadjuvante”, disse Sara Hurvitz, diretora médica da Unidade de Pesquisa Clínica do Jonsson Comprehensive Cancer Center, professora de medicina na Divisão de Hematologia/Oncologia da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e coautora do estudo.

Bardia, Hurvitz e colegas conduziram o ensaio clínico de fase II TRIO-US B-12 TALENT para avaliar a segurança e a eficácia de T-DXd quando usado como tratamento neoadjuvante, isolado ou em combinação com o inibidor de aromatase anastrozol.

Eram elegíveis para o estudo homens e mulheres com câncer de mama em estágio inicial invasivo operável não tratado anteriormente, não recorrente, HR+, HER2-low (IHC 1+ ou 2+/ISH- por revisão local ou central) medindo > 2 cm. No estágio 1 do ensaio clínico, os participantes foram randomizados 1:1 para receber T-DXd (5,4 mg/kg IV a cada 21 dias) isolado (Braço A), ou em combinação com o inibidor de aromatase anastrozol (1 mg PO QD; Braço B).

Originalmente seriam administrados 6 ciclos, mas em fevereiro de 2022 uma emenda aumentou o número de ciclos de tratamento para 8 em pacientes recém-inscritos, ou aqueles que ainda não tinham feito cirurgia. Homens e mulheres na pré/perimenopausa randomizados para o Braço B também receberam um agonista de GnRH. Os fatores de estratificação foram a expressão de HER2 (1+ vs. 2+) e o status menopausal (homens como pós-menopausa). Tecido tumoral foi coletado no baseline, no ciclo 1 (dia 17-21) e na cirurgia. Imagem da mama foi realizada no início do estudo, ciclo 2 e pré-cirurgia/EOT.

O endpoint primário do estudo foi a taxa de resposta patológica completa (pCR) de 5%, definida como regressão completa do tumor e nenhum envolvimento linfonodal no momento da cirurgia. Outros parâmetros incluíram segurança, taxa de resposta objetiva (ORR), alterações na expressão de Ki67, índice de carga residual de câncer, análise exploratória de biomarcadores e qualidade de vida relacionada à saúde. Aqui apresentamos os resultados do estágio 1 do estudo.

Resultados

No momento do primeiro cutoff de dados, em 10 de maio de 2022, 17 pacientes haviam concluído os oito ciclos planejados de T-DXd e 16 pacientes haviam concluído os seis ciclos planejados de T-DXd mais anastrozol. Nenhum paciente apresentou PCR no braço de tratamento combinado e um entre 19 pacientes (5,3%) apresentou PCR no braço de tratamento isolado.

No cutoff de dados, 33 pacientes haviam concluído o tratamento neoadjuvante e foram submetidos à cirurgia, sete pacientes aguardavam cirurgia e 13 pacientes ainda estavam em tratamento com T-DXd. Entre a população avaliável por resposta, no braço de tratamento individual, a taxa de resposta global foi de 75%, incluindo 11 respostas parciais e uma resposta completa. No braço de tratamento combinado, a taxa de resposta foi de 63%, incluindo 10 respostas parciais e duas respostas completas.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns de grau 3 ou superior foram hipocalemia, diarreia, neutropenia, fadiga, dor de cabeça, vômito, desidratação e náusea, cada um dos quais ocorreu em menos de 6% dos pacientes. Um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial de grau 2, resolvida após a descontinuação do tratamento.

Hurvitz enfatizou que os resultados dos resultados clínicos, incluindo pCR e taxa de resposta global, não estão maduros, pois nem todos os pacientes fizeram exames ou foram submetidos a cirurgia no momento do cutoff de dados. “No geral, os dados de tolerabilidade e resposta geral foram encorajadores e podem garantir estudos futuros sobre T-DXd nessa população de pacientes”, afirmou.

“O estudo demonstrou que T-DXd é relativamente seguro no câncer de mama localizado HR+, HER2_low. Ele fornece uma estrutura translacional para estudos futuros, incluindo regimes de combinação no cenário neoadjuvante para melhorar ainda mais os resultados clínicos”, disse Bardia.

Os pesquisadores pretendem dar seguimento a este trabalho analisando potenciais biomarcadores de tecido tumoral e amostras de sangue colhidas antes, durante e após o tratamento. Bardia espera que esses biomarcadores ajudem os pesquisadores a avaliar com mais precisão o status HER2, prever quais tumores terão as melhores respostas ao tratamento com T-DXd e iluminar os mecanismos potenciais de resistência ao T-DXd.

As limitações deste estudo incluem um pequeno tamanho de amostra característico de estudos de fase II, que não permitiu uma comparação formal dos dois braços de tratamento. Além disso, os endpoints primários e secundários deste estudo avaliaram a resposta, mas não avaliaram a sobrevida em longo prazo.

O trabalho foi conduzido como um estudo de iniciativa do investigador pela rede Translational Research In Oncology (TRIO)-US. O financiamento para este estudo foi fornecido pela Daiichi Sankyo.

Referência: Abstract GS2-03 - TRIO-US B-12 TALENT: Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early stage breast cancer - Presenting Author: Aditya Bardia, MD, MPH – Mass General Cancer Center, Harvard Medical School