O hematologista Wellington Fernandes da Silva (foto), médico do Hospital das Clínicas da FMUSP, é autor sênior de trabalho selecionado para apresentação no ASH 2022 que descreve fatores de risco e resultados de toxicidade após administração ambulatorial de metotrexato em alta dose sem monitoramento de drogas em pacientes com linfoma e leucemia tratados na instituição entre janeiro de 2010 e junho de 2020. Camila Alves da Silva é a primeira autora do estudo.
Metotrexato (MTX) é um antifolato que tem sido parte essencial dos esquemas para leucemia linfoblástica aguda (LLA) e linfoma não Hodgkin (LNH), quando usado em altas doses (HD, ≥ 1 g/m2) para superar a barreira hematoencefálica. A nefrotoxicidade é a principal toxicidade do metotrexato em altas doses (HDMTX), induzindo dano crítico a órgãos e morte se não detectada e tratada precocemente.
Geralmente, esses regimes são administrados no hospital, com hidratação intravenosa (IV), nível de drogas, monitoramento do pH urinário e resgate de leucovorina guiado por MTX. Embora alguns fatores para lesão renal aguda (LRA) induzida por medicamentos tenham sido apontados e recomendações sejam publicadas, a realidade é que em locais com poucos recursos, a HDMTX geralmente é administrada em ambulatório e sem monitoramento de drogas. A incidência exata de lesão renal aguda após MTX nessas condições ainda não foi relatada em adultos.
Neste estudo caso-controle retrospectivo realizado em um centro médico acadêmico em São Paulo, foram incluídos pacientes a partir de 16 anos com LLA e LNH que receberam pelo menos uma infusão ambulatorial de HDMTX sem monitoramento do nível da droga entre janeiro de 2010 e junho de 2020. A maioria dos pacientes com LLA recebeu uma infusão de 6 horas, enquanto aqueles com LNH receberam uma infusão de 2 horas em uma clínica diurna, juntamente com hidratação intravenosa, alcalinização da urina e resgate de leucovorina.
Os pacientes foram acompanhados ambulatorialmente por uma equipe multidisciplinar. Foram considerados casos aqueles pacientes que desenvolveram lesão renal aguda pela definição do KDIGO ou atraso na depuração do MTX (nível sérico de MTX > 0,1 mM após 72h da infusão da droga), quando havia suspeita clínica. Uma coorte de controles foi composta por pacientes que não desenvolveram a complicação, amostra de uma coorte maior de pacientes que receberam HDMTX.
Casos e controles foram randomizados 1:2 apenas para o protocolo empregado. A toxicidade hematológica e hepática foi graduada de acordo com CTCAE v5.0. A regressão logística condicional foi usada para encontrar os fatores de risco no baseline.
Resultados
Um total de 404 pacientes receberam pelo menos uma infusão de HDMTX, com 102 não preenchendo os critérios de inclusão. Entre 302 pacientes incluídos, foram realizadas 840 infusões (mediana de 2 infusões/paciente, intervalo de 1-10). A maioria dos pacientes apresentava linfoma difuso de grandes células B (DLBCL; 37%), linfoma de Burkitt (BL; 19,5%) ou diagnóstico de LLA (18%), seguido por outros subtipos de LNH (25,5%).
A maioria dos indivíduos recebeu HDMTX em um curso de Hiper-CVAD (HCVAD) ou monoterapia (61%). A hospitalização ocorreu em 8,6% das infusões durante o nadir MTX, com 4,6% necessitando de terapia intensiva, sendo a neutropenia febril a complicação mais comum (63%). Vinte e cinco pacientes apresentaram lesão renal aguda após a administração de HDMTX, correspondendo a 3% (95% CI 2-4,4) das infusões de MTX e 8,3% (95% CI 5,5-12,1) dos pacientes. As características dos casos estão resumidas na Tabela 1.
A análise univariada para encontrar fatores pré-tratamento relacionados à lesão renal aguda após HDMTX foram idade superior a 44 anos (OR 3,2 [95% CI 1 - 9,7], p=0,045), superfície corporal ≥1,76 m2 ( OR 3,4 [95% CI 1,2-9,9], p=0,039), IMC ≥ 23,8 kg/m2 (OR 3,5 [95% CI 1,2-9,9], p=0,02), depuração de creatinina basal (OR 0,96 [95% CI 0,93 -0,99], p=0,012), e trombocitopenia (<150x109/L) (OR 4,7 [95% CI 1,7-13,1], p=0,002).
A análise multivariada para ajustar esses fatores descobriu que apenas o IMC está independentemente relacionado à lesão renal aguda após HDMTX em nosso meio (OR 3,8 [95% CI 1,2-11,8], figura 1). Entre os pacientes com lesão renal aguda, 9/25 tiveram o nível sérico de MTX medido na LRA, com depuração de MTX atrasada em 7/9. Linfoma de Burkitt associado ao HIV foi mais frequente nos casos (18 vs. 6,8%, p=0,03).
Com relação às toxicidades remanescentes, trombocitopenia de grau 3 ou superior, neutropenia e hiperbilirrubinemia foram encontradas em 36%, 64% e 36%, respectivamente. 22 de 25 pacientes necessitaram de hospitalização, com infecção diagnosticada em 23/25 e necessidade de diálise em 5/25 dos casos. Morte após lesão renal aguda ocorreu em 56% (14/25).
Em síntese, os dados mostraram uma taxa de lesão renal aguda após metotrexato em alta dose semelhante à relatada na literatura, mesmo sem monitoramento medicamentoso. “No entanto, os pacientes que desenvolveram lesão renal aguda em nossa coorte se saíram pior do que o esperado, com mais hospitalizações e óbitos. O IMC mais alto foi associado à LRA induzida por MTX em nossa coorte, sugerindo uma depuração diferencial da droga e a necessidade de diretrizes específicas para pacientes obesos”, observaram os autores.
Referência: 3585 Outpatient Administration of High-Dose Methotrexate for Leukemia and Lymphoma in Adults without Drug Monitoring: Risk Factors for Acute Kidney Injury
Program: Oral and Poster Abstracts
Session: 905. Outcomes Research—Lymphoid Malignancies: Poster II
Sunday, December 11, 2022, 6:00 PM-8:00 PM
Camila Alves da Silva, MD, Juliana Pereira, MD, PhD, Eduardo M Rego, MD, PhD Vanderson Rocha, MD, PhD and Wellington F Silva Jr., MD PhD
