No estudo aberto, não randomizado de fase 1b (NCT02203773) e no estudo confirmatório VIALE-a, randomizado de fase 3 (NCT02993523), a combinação de Venetoclax (Ven) e azacitidina (Aza) levou a altas taxas de remissão completa e maior sobrevida global (SG) frente a Aza isoladamente (mediana de SG de 14,7 meses vs 9,6 meses) no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticados que são inelegíveis para quimioterapia intensiva (CI). No ASH 2022 análise post hoc buscou correlacionar resultados clínicos com determinantes citogenéticos e moleculares.

Nesta análise post hoc exploratória que envolveu pacientes virgens de tratamento, inelegíveis para CI tratados com Ven+Aza nos ensaios de fase 1b e fase 3, os pacientes foram estratificados de acordo com o sistema de classificação de risco ELN 2017 (que é baseado em dados de pacientes recebendo IC e utiliza determinantes citogenéticos e moleculares comumente associados à LMA). Os resultados relatados no ASH consideram pacientes por grupo de risco ELN 2017, agora atualizados usando os critérios ELN 2022 recém-publicados.

No estudo de fase 1b, a análise incluiu pacientes inscritos para avaliar a segurança e eficácia de Ven+Aza na dose diária de 400 mg para VEN. No estudo de fase 3, os pacientes foram randomizados 2:1 para Ven+Aza ou placebo (Pbo)+Aza. Todos os pacientes receberam uma dose padrão de Aza (75 mg/m² SC ou IV nos dias 1-7 a cada ciclo de 28 dias). Ven (400 mg) ou Pbo foi administrado via oral, uma vez ao dia, em ciclos de 28 dias. Pacientes com citogenética de risco favorável, como t(8;21), inv(16), t(16;16) ou t(15;17), de acordo com as Diretrizes da NCCN Versão 2, foram excluídos do estudo. Os pacientes incluídos nesta análise foram classificados retrospectivamente de acordo com os critérios do ELN 2017 como LMA de risco favorável, intermediário ou adverso.

Resultados

A inclusão dos dados moleculares permitiu a reclassificação dos pacientes de acordo com as recomendações do ELN 2017 (Figura 1). 63 dos 67 pacientes do grupo Ven 400mg + Aza inscritos no estudo de fase 1b e 329 do total de 431 participantes inscritos no estudo VIALE-a foram avaliados nesta análise (279/353 no grupo combinado Ven+Aza e 113 /145 no grupo controle Pbo+Aza do estudo de fase 3).

Nos grupos Ven+Aza e Pbo+Aza, 46 (16,5%) e 20 (17,7%) pacientes tinham LMA de risco favorável, 65 (23,3%) e 19 (16,8%) tinham LMA de risco intermediário e 168 (60,2 %) e 74 (65,5%) tinham LMA de risco adverso, respectivamente, por ELN. Em pacientes com LMA de risco favorável, CR+CRi foi alcançado em 69,6% com VEN+AZA vs em 20% com Pbo+Aza; para LMA de risco intermediário, CR+CRi foi alcançada em 75,4% vs 42,1%; para LMA de risco adverso, CR+CRi foi alcançada em 61,3% vs 25,7%.

A SG mediana foi mais longa com Ven+Aza em todas as três categorias de risco quando comparada com Pbo+Aza: 21,09 vs. 12,96 meses, HR = 0,45 [IC 95%: 0,24, 0,83] no grupo de risco favorável; 23,26 vs. 13,14 meses, HR = 0,62 [95% CI: 0,35, 1,08] no grupo de risco intermediário; 11,53 vs. 7,43 meses, HR = 0,59 [95% CI: 0,43, 0,82] no grupo de risco adverso. A SG mediana foi semelhante para os grupos de risco favorável e intermediário que receberam Ven+Aza (21,09 meses e 23,26 meses, respectivamente; Figura 2).

Embora a SG mediana do grupo de risco adverso Ven+Aza tenha sido menor (11,53 meses), dois subgrupos com resultados distintos são aparentes: pacientes com risco adverso com mutação TP53 (36,3% [61/168]) e aqueles com risco adverso com mutação RUNX1 (40,5% [68/168]) (um paciente tinha TP53 e RUNX1). A SG mediana para pacientes de risco adverso com mutação RUNX1 e TP53 WT foi de 22,9 meses, enquanto a SG mediana para pacientes de risco adverso com mutaçãoTP53 e TP53 WT foi de 5,42 meses.

“Os grupos de risco ELN 2017, baseados em pacientes mais jovens que receberam esquemas de IC, não são prognósticos em pacientes recebendo Ven+Aza”, destacam os autores. “Esta análise de subgrupos sugere pouca distinção entre a SG de grupos de risco favoráveis e intermediários. Além disso, os grupos ELN de risco adverso podem ser ainda mais refinados para determinar coortes definidas por mutação com resultados mais favoráveis”, analisam. “Um sistema de estratificação de risco modificado é necessário para pacientes que recebem terapias mais recentes, como Ven+Aza, que usa determinantes que são prognósticos para pacientes tratados no contexto desses regimes com mecanismos de ação distintos de IC”, concluem os autores.

Referência: 602 ELN Risk Stratification Is Not Predictive of Outcomes for Treatment-Naïve Patients with Acute Myeloid Leukemia Treated with Venetoclax and Azacitidine
Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral Session: 615. Acute Myeloid Leukemias: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Outcomes and New Treatment Strategies in Genetically Adverse Risk and MRD-positive AML
Sunday, December 11, 2022: 4:45 PM
Hartmut Döhner, MD et al