A ressecabilidade tumoral do câncer de pâncreas estadiado como irressecável no diagnóstico primário deve ser reavaliada após o tratamento neoadjuvante. Para examinar o papel da radioterapia nesse cenário, o estudo CONKO-007 avaliou o papel da quimioterapia sequencial e da quimiorradioterapia neoadjuvante na doença localmente avançada não ressecável. Os resultados apresentados na Sessão Oral de Tumores Gastrointestinais do ASCO 2022 mostraram que adição de radioterapia após a quimioterapia de indução melhorou a taxa de ressecção R0 (50 vs 69%) CRM negativo (25 vs 47%) e pCR (1 vs 18%) quando avaliados os pacientes que foram para cirurgia, sem alteração significativa na taxa de ressecção R0 na população total que foi randomizado (18 vs 25% p=ns), mas manteve aumento de pCR (1 vs 7%) ressecção R1 (10 vs 3%) e CRM negativo (9 vs 17%). O radio-oncologista Bernardo Salvajoli (foto) comenta o trabalho.

Neste ensaio clínico randomizado multicêntrico de fase III, a ressecabilidade foi julgada por uma comissão cirúrgica independente. Os pacientes receberam quimioterapia de indução (IC) por 3 meses (3 ciclos de gencitabina (Gem, 1000 mg/m² nos dias 1, 8 e 15, q4w) ou FOLFIRINOX (6 ciclos, q2w)). Após a quimioterapia de indução, os pacientes sem progressão foram randomizados para continuar a quimioterapia por mais 3 meses ou receber quimiorradioterapia (dose cumulativa de 50,4Gy, dose única 1,8Gy + Gem 300 mg/m² semanalmente, seguido por 1 ciclo de Gem 1000 mg/m² nos dias 1, 8 e 15).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global (SG) desde o início da quimioterapia de indução. A determinação do tamanho da amostra calculou 590 pacientes para a randomização. Devido à exclusão de pacientes com doença progressiva após a quimioterapia de indução, um total de 830 pacientes deveria ser inscrito. Com o atraso no recrutamento de pacientes, o desfecho primário foi alterado para taxa de ressecção R0, resultando em um tamanho de amostra estimado de 525 pacientes.

Resultados

Entre abril de 2013 e fevereiro de 2021, foram inscritos 525 pacientes de 47 instituições. 402 pacientes receberam quimioterapia de indução com FOLFIRINOX e 93 pacientes com gencitabina. Após a exclusão de 190 pacientes devido à progressão ou toxicidade, 335 foram randomizados. A mediana de follow up foi de 16 meses.

As toxicidades hematológicas aumentaram significativamente no braço de quimiorradioterapia, e as toxicidades não hematológicas foram comparáveis. A taxa de ressecção R0 e taxa de pCR foi significativamente maior no braço de quimiorradioterapia. As ressecções R1 ocorreram com frequência mais significativa no braço de quimioterapia sem radioterapia.

A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP; HR 0,919, IC 95% 0,702-1,203, p = 0,540) e sobrevida global (SG; HR 0,964, IC 95% 0,760-1,225, p = 0,766) não diferiram significativamente em ambos os braços, enquanto que a taxa de sobrevida livre de progressão demonstrou uma tendência a ser maior no braço de quimiorradioterapia após 2 anos.

Taxas de sobrevida global para cirurgia CRM-R0 com 87,5. ± 0,05% (1 ano) e 67,2 ± 0,05% (2 anos) foram significativamente maiores (p<0,01) do que para a cirurgia CRM+R0 com 66,7 ± 0,15% (1 ano) e 41,2 ± 0,1% (2 anos), assim como para pacientes sem cirurgia ou com cirurgia incompleta, com 68,5 ± 0,03% (1 ano) e 26,4 ± 0,03% (2 anos).

Os autores destacam que a adição de radioterapia após a quimioterapia de indução melhora a taxa de ressecção R0 CRM e pCR, sem alteração significativa na taxa de ressecção R0 quando avaliada toda a população randomizada (endpoint primário) . “Pacientes com ressecções R0 CRM-negativo tiveram melhor prognóstico em comparação com pacientes com R0 CRM+ incompletos ou sem cirurgia. No entanto, esse efeito na ressecabilidade não se traduziu em um benefício de sobrevida livre de progressão ou sobrevida global estatisticamente significativos em toda a coorte nesta primeira análise”, ressaltam.

O radio-oncologista Bernardo Salvajoli (foto), médico especialista em radioterapia do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e do Hospital do Coração (HCorOnco), observa que por muitos anos a radioterapia para pâncreas tem sido deixada de lado por estudos negativos que sugeriam falta de benefício em ganho de sobrevida global. No entanto, esse interesse tem ressurgido. “Com melhorias graduais no tratamento sistêmico os pacientes têm vivido mais, com uma maior necessidade de controle local, que pode ser melhorado com radioterapia”, afirma.

Para Salvajoli, esta análise interina do estudo CONKO-007 traz algumas informações importantes. “Vale lembrar que controlar a doença pancreática localmente é importante, uma vez que a maior parte dos pacientes que vêm a óbito pela doença tem complicações que envolvem o tumor primário, com impacto em qualidade de vida. Nessa primeira análise já podemos ver alguns benefícios secundários da adição da radioterapia + quimioterapia como mais ressecções R0 (na população que foi para cirurgia), menos margens comprometidas, menos ressecções R1 e aumento de taxa de resposta patológica completa, às custas de um incremento de toxicidade hematológica, aparentemente aceitáveis”, esclarece.

“Paciente que vão para cirurgia vivem mais. Porém, o estudo nesse momento não mostrou aumento em SLP ou SG, e nem tem poder estatístico para isso. Muito se pode debater sobre este estudo, como tipo de quimioterapia, dose e fracionamento da radioterapia. Dois aspectos são importantes. Primeiro, está cada vez mais frequente a reutilização de radioterapia moderna, seja fracionada ou ablativa (SABR), em todos os cenários de tumor pancreático (ressecáveis, boderline e irressecável) e que podem trazer vantagens locais de controle, menos complicações cirúrgicas como margem comprometida ou diminuição de fistulas, e talvez ganho em SLP e SG”, observa o radio-oncologista. Além disso, Salvajoli observa que nem sempre precisamos de sobrevida global em desfechos de radioterapia, como tumores de reto, por exemplo, onde o objetivo é melhorar desfechos cirúrgicos, assim como foi mostrado no estudo LAP07, onde só se teve melhor controle local com adição de radioterapia. 

O especialista sugere aguardar mais tempo para avaliar os desfechos de SLP e SG, lembrando a recente publicação tardia do estudo PREOPANC para tumores boderlines. “Em um primeiro momento, o PREOPANC foi estatisticamente negativo. Porém, na análise tardia, tivemos os maiores ganhos em SLP e SG. Até lá temos que lembrar destes desfechos de controle local e discutir de forma multidisciplinar com os times de cirurgia, radioterapia e oncologia quem são os melhores candidatos para esse tipo de tratamento combinado, sem descartá-lo por completo. Dúvidas ainda devem ser melhor respondidas na publicação final, por exemplo, se existiam pacientes ressecáveis na randomização, quais critérios para definir a ressecabilidade, crossover entre braços e se a radioterapia influenciou de alguma forma os 65% dos pacientes que não foram ressecados”, conclui.

Tabela com Análise de toda população do estudo, incluindo pacientes que não foram para cirurgia.

Informação do ensaio clínico: NCT01827553.

Referência: Randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemotherapy alone for nonresectable locally advanced pancreatic cancer: First results of the CONKO-007 trial.
First Author: Rainer Fietkau
Meeting: 2022 ASCO Annual Meeting
Session Type: Oral Abstract Session
Session Title: Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary
Track: Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary
Sub Track: Gastrointestinal Cancer—Gastroesophageal, Pancreatic, and Hepatobiliary
Clinical Trial Registration Number: NCT01827553
Citation: J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4008)
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4008
Abstract: #4008