Um estudo de fase II identificou o primeiro marcador genômico: uma deficiência no gene de reparo do DNA, o mismatch repair (MMR), é capaz de prever a resposta ao anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab. Este marcador previu respostas em uma variedade de tipos de câncer (LBA 100).

Entre os pacientes com câncer colorretal (CCR), 62% dos casos com tumores MMR deficientes experimentaram redução do tumor, enquanto não foram detectadas respostas entre aqueles sem essa anomalia ("MMR-proficientes"). A taxa de resposta entre os pacientes com outros tipos de câncer com deficiência no MMR foi semelhante, de 60%.
 
"O estudo ajudou a identificar uma nova população de pacientes que pode se beneficiar da imunoterapia com anti PD-1. A deficiência MMR parece ser um preditor de resposta ao pembrolizumab, e é muito encorajador que as respostas em tumores deficientes em MMR até agora tenham sido de longa duração", disse Smitha S. Krishnamurthi, especialista da ASCO.
 
A deficiência de MMR é encontrada em 15-20% de CCR esporádicos (não hereditários) e em quase todos os cânceres colorretais associados com a síndrome de Lynch, que constituem até 5% de todos os CCRs. A deficiência de MMR também é encontrada em outros tipos de tumores, incluindo estômago, intestino delgado, endométrio, próstata e ovário.
 
Testes para identificar a deficiência MMR são amplamente disponíveis e podem permitir aos médicos identificar uma população maior de pacientes que poderia se beneficiar do pembrolizumab e de outras drogas PD-1.
 
"Este estudo estabelece uma ponte entre a imunoterapia e a genômica para o benefício dos pacientes, e tem implicações para diversos tipos de câncer", disse a principal autora do estudo, Dung T. Le, professora assistente de oncologia na Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, em Baltimore. "Abrir a porta a esta nova terapia eficaz seria um grande avanço para este subgrupo de pacientes com câncer de cólon metastático e outros cânceres de difícil tratamento", acrescentou.
 
A deficiência no MMR leva a um acúmulo de mutações genéticas em um tumor. "Quando se tem um tumor que tem milhares de mutações, ele aumenta a probabilidade do sistema imunológico ser capaz de reconhecer e destruir o tumor. Assim, nossa suspeita é de que os inibidores de checkpoint imunológicos, como o pembrolizumab, funcionariam particularmente bem contra tumores MMR-deficientes", afirmou Le. 

Métodos e resultados 

Neste estudo, os tumores deficientes em MMR tinham uma média de 1782 mutações em comparação com 73 mutações em tumores MMR-proficientes. O maior número de mutações estava relacionado à melhor resposta ao pembrolizumab.
 
Pembrolizumab foi administrado a 10 mg/kg por via intravenosa a cada 14 dias para três grupos de pacientes: pacientes com câncer colorretal metastático MMR-proficientes (25), CCR metastático MMR deficientes (13), e outros tipos de câncer MMR-deficientes (10). Todos os pacientes tinham câncer metastático progressivo que tinham piorado apesar do tratamento prévio.Os endpoints primários eram taxa de resposta objetiva relacionadas à imunidade (irTRO) e sobrevida livre de progressão imunológica (irSLP) em 20 semanas.
 
O estudo atingiu seus endpoints primários para ambas as coortes MMR-deficientes. O irTRO e irSLP em 20 semanas para câncer colorretal metastático MMR deficientes foram de 40% e 78%, respectivamente, e para outros cânceres MMR deficientes 71% e 67%, respectivamente.
 
Em CCR MMR-proficientes, irORRe irPFS e em 20 semanas foram de 0% e 11%, respectivamente. As taxas de resposta e taxas de controle da doença por critérios RECIST foram de 40% e 90% no câncer colorretal MMR deficiente, 0% e 11% em CCR MMR-proficientes, e 71% e 71% em outros cânceres MMR deficientes, respectivamente.
 
A mediana da sobrevida livre de progressão e sobrevida global não foram alcançadas no grupo CCR MMR deficiente, mas foi de 2,2 e 5,0 meses no grupo CCR MMR-proficientes (HR para SLP=0,103; 95% CI, 0,029-0,373; p <0,001 e HR para SG=0,216; 95% CI, 0,047-1,000; p=0,05).
 
Enquanto os pesquisadores observaram uma grande diferença nas taxas de resposta entre CCRs MMR-deficientes e proficientes (62 vs 0%), a diferença nas taxas de controle da doença (redução do tumor ou crescimento suprimido) foi ainda maior - 92% no grupo MMR deficiente e apenas 16% no grupo MMR-proficientes. Mudanças em marcadores sanguíneos como níveis de CEA indicando resposta foram vistos nas primeiras semanas de tratamento, e os pacientes tenderam a se sentirem melhor quase imediatamente.
 
No grupo de outros tipos de câncer MMR deficientes (excluindo CCR), a taxa de resposta global foi de 60%. As respostas foram detectadas em pacientes com câncer avançado do endométrio e vários tipos de câncer gastrointestinal avançado, incluindo câncer duodenal, colangiocarcinoma e cânceres gástricos. Existem poucas opções de tratamento para esses pacientes. Na última análise, as respostas estavam em curso para todos, exceto um paciente, e muitas respostas duraram mais de um ano.
 
Segundo a autora do estudo, o próximo passo é reproduzir os resultados deste trabalho prospectivo em um grupo maior de pacientes para solidificar a observação de que a deficiência de MMR é um preditor de resposta a terapias focadas em PD-1. Ela observou que a durabilidade da resposta com pouca toxicidade pode eventualmente levar a testar esta abordagem no tratamento inicial para estes pacientes.
 
Atualmente, o pembrolizumab só é aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com melanoma avançado que não responderam a outras terapias convencionais. Outra terapia PD-1, nivolumab, está aprovada para a mesma indicação, além do câncer de pulmão avançado escamoso.
 
O estudo recebeu financiamento do Swim Across America, The Commonwealth Fund, Ludwig Center na Universidade Johns Hopkins, e do National Institutes of Health.
 
Referência: PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency (LBA100 - J Clin Oncol 33, 2015)
 
Informação do estudo clínico: NCT01876511