Resultados da maior análise prospectiva avaliando as diferenças entre o sequenciamento de próxima geração (NGS) de DNA de tecido e de tumor circulante (ctDNA) foram publicados no Annals of Oncology. O estudo é do grupo francês de medicina de precisão e considera os critérios da ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) para pacientes com tumores sólidos avançados.
O perfil genômico baseado em tecidos ainda é considerado o padrão-ouro para auxiliar a tomada de decisão de tratamento orientada pela genômica em pacientes com câncer avançado. “No entanto, tem várias limitações, incluindo falhas de triagem devido à disponibilidade limitada de tecido e incapacidade de capturar a heterogeneidade intratumoral, o que pode prejudicar a seleção precisa do tratamento”, justificam os autores.
Nesse contexto, cresce a oferta de biópsia líquida a partir de ctDNA. Nesta análise, os pesquisadores consideraram pacientes inscritos em dois estudos de medicina de precisão em andamento, BIP e STING, nos quais os tumores mais frequentes foram colorretal (13%), câncer de pulmão de células não pequenas (13%), mama (12%), próstata (8%) e adenocarcinoma de pâncreas (6%). O teste genômico foi realizado tanto pelo FoundationOne®Liquid CDx quanto pelo FoundationOne®CDx, abrangendo a análise de 324 genes, incluindo cálculo de carga mutacional tumoral (TMB) e instabilidade de microssatélites (MSI). Os resultados foram classificados de acordo com a classificação ESCAT.
A diferença de tempo mediana entre a aquisição do tumor de arquivo e a coleta de ctDNA para teste de NGS foi de 15,0 meses. O tempo médio decorrido entre a solicitação e os resultados do ensaio foi de 12 dias para ctDNA e de 28 dias para tecido. A falha do teste (sem resultado) foi de 15% para tecido e de 3,9% para ctDNA (p < 0,001). No geral, 824 pacientes (81%) tiveram resultados avaliáveis para sequenciamento de tecido e ctDNA.
“Após a exclusão de genes univocamente associados à Hematopoese Clonal de Potencial Indeterminado (CHIP), as cinco alterações relacionadas ao câncer mais frequentes identificadas pelo sequenciamento de ctDNA foram: TP53 (16,8%), ATM (7,8%), APC (6,1%), KRAS (4,3%) e mutações PIK3CA (3,9%)”, descreve a análise. Em relação ao teste genômico a partir do sequenciamento de tecidos, as alterações mais frequentes relacionadas ao câncer foram: mutação TP53 (11,5%), mutação APC (5%), mutação KRAS (4,3%), variação do número de cópias CDKN2A (3,9%) e mutação PIK3CA (3,81%).
A proporção de pacientes com maior número de alterações cancerígenas identificadas no ctDNA em comparação com o tecido aumentou de acordo com o tempo decorrido entre a amostragem do tecido e do ctDNA. Entre os pacientes avaliáveis para sequenciamento de tecido e ctDNA, a proporção de genes com variações no número de cópias (CNVs) foi maior no tecido do que na biópsia líquida por ctDNA (47% versus 22%). Em contraste, a proporção de mutações e rearranjos foi maior no sequenciamento por biópsia líquida (17% versus 13% e 36% versus 21%, respectivamente). No total, 58 pacientes (7%) tiveram alterações não detectáveis no ctDNA, apesar das alterações relacionadas ao câncer identificadas no tecido, observam os autores.
Em relação a CHIP, a equipe do estudo encontrou 409 pacientes (42%) com pelo menos uma alteração nos genes sabidamente associada a CHIP e 52 pacientes (5%) tinham apenas genes associados a CHIP em sua biópsia líquida. Os autores ainda esclarecem que genes de reparo de DNA como ATM e CHEK2 também foram descritos como genes associados a CHIP. “Sua potencial ação foi avaliada caso a caso com base na frequência alélica, na presença ou ausência de outras variantes CHIP concomitantes e na presença ou ausência de outras variantes associadas à tumorigênese”, descreve a publicação.
Os status de MSI e TMB foram avaliáveis para 97% e 95% dos pacientes por meio de ctDNA versus 90% e 92% por meio de sequenciamento de tecidos. No total, 9% dos pacientes tiveram TMB alto no sangue com um ponto de corte de 16 mutações/Mb, contra 14% no tecido com um ponto de corte de 10 mutações/Mb. A análise ainda destaca que MSI e TMB foram concordantes para 71% e 64% dos pacientes. Um paciente com TMB no sangue ≥10 mutações/Mb através do sequenciamento de ctDNA teve uma probabilidade de ter um TMB ≥10 mutações/Mb através do sequenciamento de tecidos de 51,9%. Os autores esclarecem que essa probabilidade foi de 43,0% quando considerado um ponto de corte de 16 mutações/Mb.
O número de alterações acionáveis foi idêntico em 42% dos casos, enquanto foi maior no tecido do que no ctDNA. O perfil genômico de ctDNA permitiu identificar uma alteração ESCAT I/II ou III ou IV não observada no tecido para 9%, 14% e 6% dos pacientes, respectivamente. No geral, o aconselhamento apoiado na análise molecular do tumor recomendou uma terapia combinada para 52% dos pacientes. “Tal recomendação não teria sido feita para 17% dos pacientes sem os resultados do tecido e para 15% dos pacientes sem os resultados do sequenciamento por ctDNA”, compara a análise.
Adicionalmente, apenas 10% de todas as alterações encontradas no ctDNA foram CNVs, enquanto no sequenciamento através do tecido elas representaram 38%, demonstrando menor sensibilidade da biópsia líquida, como já apontado em evidências anteriores.
Referência: Bayle A, Peyraud F, Belcaid L, et al. Liquid versus tissue biopsy for detecting actionable alterations according to ESCAT in patients with advanced cancer: A study from the French National Center for Precision Medicine (PRISM). Annals of Oncology; Published online 16 September 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.089
