No estudo DESTINY-PanTumour01, apresentado no ESMO 2023, foram observadas taxas de resposta promissoras com trastuzumabe deruxtecana em pacientes fortemente pré-tratados com diferentes tipos de câncer. “O estudo DESTINY-PanTumor01 mostrou atividade pantumoral clinicamente significativa e duradoura de T-DXd em pacientes com uma ampla gama de mutações HER2 pré-especificadas em tumores sólidos, além de câncer de pulmão”, diz o oncologista André Murad (foto), que analista os principais resultados.

Neste estudo agnóstico de tecidos (DESTINY-PanTumour01) os pesquisadores avaliaram T-DXd (5,4 mg/kg a cada 3 semanas) em pacientes com uma variedade de tumores sólidos contendo mutações ativadoras HER2 que falharam à terapia sistêmica anterior. Pacientes com câncer de mama e gástrico com superexpressão de HER2 ou câncer de pulmão de células não pequenas com mutação HER2 foram excluídos do estudo.

Os pacientes elegíveis receberam TDXd 5,4 mg/kg a cada 3 semanas. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) por RECIST 1.1, de acordo com revisão central independente (ICR). Endpoints secundários incluíram duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança.

Um total de 102 pacientes foram tratados com T-DXd (corte dos dados em 25 de janeiro de 2023), com acompanhamento mediano de 8,6 meses [intervalo 1,5 e 22,1], com mediana de 3 linhas anteriores de tratamento sistêmico (variação de 1 a 13). A ORR foi de 29,4% (IC 95% 20,8; 39,3), a DoR mediana não foi alcançada e 54,2% dos respondentes permaneceram em resposta aos 18 meses) e a mediana de SLP foi de 5,4 meses (IC 95% 2,7, 7,1). As respostas foram observadas em todos os níveis de expressão de HER2, incluindo tumores HER2 IHC 0.

Nos tipos de tumor mais comuns, ou seja, câncer de mama (n=20), colorretal (n=20) e do trato biliar (n=19), as ORRs foram de 50,0%, 20,0% e 10,5%, respetivamente.

Eventos adversos (EAs) de grau ≥3 potencialmente relacionados ao medicamento foram relatados em 25,5% dos pacientes e 7,8% dos pacientes descontinuaram T-DXd por EAs potencialmente relacionados ao medicamento. Doença pulmonar intersticial/pneumonite relacionada a medicamentos avaliado ocorreu em 11 pacientes (10,8%); um evento foi de grau 3 e dois foram de grau 5.

DESTINY-PanTumour01 confirma prova de conceito

Por André Marcio Murad*

Mutações no receptor ERBB2 foram relatadas no domínio extracelular (ECD), domínio transmembranar (TMD), domínio justamembranar (JMD) e domínio quinase intracelular (KD). Enquanto as substituições do tipo "missense" contribuem para aproximadamente 70% do total de mutações no ERBB2 presentes no banco de dados COSMIC, as inserções e deleções são responsáveis por quase 19% e 1,5%, respectivamente. A frequência da mutação ERBB2 em amostras clínicas varia entre 0,2% (glioma) a 12,6% (câncer de bexiga), dependendo do tipo de câncer. Uma frequência geral de mutação ERBB2 de 3% foi relatada em um estudo de câncer de pâncreas (MSK-IMPACT) envolvendo mais de 10.000 amostras de tumor.

As regiões dentro das quais ocorrem as mutações do gene ERBB2, ou seja, exons 19 e 20, correspondem ao domínio quinase do gene EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial). Há menos diversidade genética de mutações ERBB2 em comparação com mutações EGFR, pois 96% são inserções do exon 20, e 83% dessas são uma inserção recorrente de 12 pares de bases causando a duplicação dos aminoácidos YVMA no códon 775. Tais mutações determinam ganho de função (ativadoras) do gene ERBB2, portanto, passíveis de terapia alvo-direcionada, independentemente da hiperexpressão ou amplificação do gene, uma vez que o ganho de função ocorre em uma fase pré-transcricional.

Os resultados primários do estudo de fase 2 DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219) apresentado no Congresso ESMO 2023 comprovaram essa prova de conceito. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) propiciou respostas que provaram ser duráveis em pacientes com uma variedade de tumores sólidos portadores de mutações ativadoras do gene ERBB2. O estudo DESTINY-PanTumor01 mostrou atividade pantumoral clinicamente significativa e duradoura de T-DXd em pacientes com uma ampla gama de mutações HER2 pré-especificadas em tumores sólidos, além de câncer de pulmão. Nesta população de pacientes fortemente pré-tratados, as respostas foram observadas em todos os níveis de expressão da proteína HER2, incluindo expressão HER2 baixa ou HER2 zero, comprovando assim que a mutação gênica e a expressão da proteína HER2 são biomarcadores independentes de resposta ao T-DXd.

Os efeitos adversos observados foram consistentes com o perfil de segurança estabelecido para este medicamento. Com base nestes dados tão otimistas, serão necessárias mais pesquisas para a melhor definição de quais pacientes com mutações no gene ERB2 podem obter o maior benefício deste ADC.

*André Márcio Murad é Oncologista Pós-Doutor em Genética, Diretor Executivo da Clínica Personal Oncologia de Precisão de BH-MG, também Oncologista e Oncogeneticista do Cettro/Oncoclínicas de Brasília e da OncoLavras (MG).

Referência: 654O Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2- activating mutations (HER2m): Primary results from the international phase II DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study