O anetumabe ravtansina, um conjugado droga-anticorpo, não foi superior à vinorelbina no tratamento de segunda linha de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável, metastático ou localmente avançado, com superexpressão de mesotelina, que apresentaram progressão de doença após quimioterapia de primeira linha com platina-pemetrexede associado ou não a bevacizumabe. Os resultados foram publicados no Lancet Oncology. Quem comenta é o oncologista Vladmir Cordeiro de Lima (foto), do A.C.Camargo Cancer Center.
Neste estudo de fase 2, randomizado, aberto, realizado em 76 hospitais de 14 países, os pesquisadores recrutaram adultos (≥18 anos) com mesotelioma pleural maligno metastático ou localmente avançado irressecável, performance status ECOG 0–1, que haviam progredido à quimioterapia de primeira linha com platina-pemetrexede associado ou não a bevacizumabe.
Os tumores dos participantes foram testados prospectivamente para a superexpressão de mesotelina (definida como expressão por imuno-histoquímica de mesotelina na membrana 2+ ou 3+ em pelo menos 30% das células tumorais viáveis). Os pacientes foram randomizados (2:1), usando um sistema interativo de resposta de voz e web, para receber anetumabe ravtansina intravenosa (6,5 mg/kg no dia 1 de cada ciclo de 21 dias) ou vinorelbina intravenosa (30 mg/m2 uma vez por semana) até progressão, toxicidade ou morte.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão de acordo com a revisão de radiologia central cega, avaliada na população com intenção de tratar, com segurança avaliada em todos os participantes que receberam qualquer tratamento do estudo.
Resultados
Entre 3 de dezembro de 2015 e 31 de maio de 2017, 589 pacientes foram inscritos e 248 pacientes com superexpressão de mesotelina foram randomizados para os dois grupos de tratamento (166 pacientes para receber anetumabe ravtansina e 82 pacientes para receber vinorelbina). 105 (63%) de 166 pacientes tratados com anetumabe ravtansina (acompanhamento médio de 4,0 meses [IQR 1,4–5,5]) versus 43 (52%) de 82 pacientes tratados com vinorelbina (3,9 meses [1,4–5,4]) tiveram progressão da doença ou morreram (mediana de sobrevida livre de progressão 4,3 meses [95% CI 4,1–5,2] vs 4,5 meses [4,1–5,8] ; hazard ratio 1·22 [0·85–1·74]; log-rank p=0·86).
Os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns foram neutropenia (um [1%] de 163 pacientes para anetumabe ravtansina vs 28 [39%] de 72 pacientes para vinorelbina), pneumonia (sete [4%] vs cinco [7%]), diminuição da contagem de neutrófilos (dois [1%] vs 12 [17%]) e dispneia (nove [6%] vs três [4%]). Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 12 (7%) pacientes tratados com anetumabe ravtansina e 11 (15%) pacientes tratados com vinorelbina.
Dez (6%) mortes relacionadas ao tratamento ocorreram com anetumabe ravtansina: pneumonia (três [2%]), dispneia (duas [1%]), sepse (duas [1%]), fibrilação atrial (uma [1%]), deterioração física (um [1%]), insuficiência hepática (um [1%]), mesotelioma (um [1%]) e insuficiência renal (um [1%]; um paciente teve 3 eventos). Uma (1%) morte relacionada ao tratamento ocorreu no grupo vinorelbina (pneumonia).
Lima observa que o mesotelioma pleural maligno, apesar de ser uma doença rara, tem importante relevância clínica devido ao seu mau prognóstico e associação com exposição ocupacional ao asbesto. “Apesar do recente avanço no tratamento com a incorporação dos inibidores de checkpoint imunológicos, a grande maioria dos pacientes ainda irá apresentar progressão de doença, tornando essencial o desenvolvimento de novos tratamentos”, diz.
O oncologista esclarece que a mesotelina é uma proteína expressa em cerca de 70% dos mesoteliomas pleurais, principalmente entre os mesoteliomas epitelioides. “Os conjugados droga-anticorpo têm demonstrado elevada atividade antitumoral em vários cenários. Anetumabe ravtasina é uma um anticorpo anti-mesotelina conjugado a ravtansina, um maitansinoide, na razão 1:3 que havia mostrado atividade contra mesotelioma num estudo de fase I. Entretanto, os resultados no estudo de fase II randomizado foram desapontadores”, afirma. “É de se estranhar que os resultados só tenham sido publicados agora, já que haviam sido apresentados no WCLC 2017, e uma pena para os pacientes. Podemos pensar em alguns motivos para ineficácia da droga: baixa razão entre payload e anticorpo, payload com mecanismo de ação inadequado, baixa especificidade do anticorpo. Tal resultado só reforça a necessidade de investirmos em estudos colaborativos bem desenhados para que possamos progredir no tratamento dessa doença”, conclui.
O estudo foi financiado pela Bayer Healthcare Pharmaceuticals, e está registrado em ClinicalTrials.gov, NCT02610140.
Referência: Anetumab ravtansine versus vinorelbine in patients with relapsed, mesothelin-positive malignant pleural mesothelioma (ARCS-M): a randomised, open-label phase 2 trial - Published: April, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00061-4
