AZD1390, um inibidor da quinase de ataxia telangiectasia (ATM), demonstrou perfil de segurança administrável em pacientes com glioblastoma (GBM) recorrente e recém-diagnosticado quando administrado em combinação com radioterapia padrão e mostrou eficácia preliminar em pacientes com GBM recorrente. Os resultados são de um ensaio global de fase I apresentado por Jonathan T. Yang (foto), do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, no AACR 2024. 

Glioblastoma é a malignidade cerebral primária mais comum em adultos e apesar dos esforços é um câncer letal, com expectativa de vida limitada. O atual padrão de cuidados continua a ser a espinha dorsal da radioterapia (RT) com ou sem temozolomida, sem muita inovação nas últimas duas décadas. “Este contexto destaca tanto a necessidade urgente de desenvolver novos medicamentos, quanto os desafios históricos do desenvolvimento de novas terapias para esta doença”, disse Yang.

A radioterapia de intensidade modulada (IMRT), que é o tratamento padrão em pacientes recém-diagnosticados com GBM, causa a morte de células cancerígenas ao danificar o DNA dentro da célula. Mas a via de sinalização das células ATM é ativada para ajudar a reparar as quebras da cadeia dupla do DNA (DSBs) causadas pela radioterapia, impedindo assim a sua eficácia. “Um inibidor de ATM impede o reparo de DSBs, aumentando o efeito da IMRT na eliminação do câncer, disse Yang.

O GBM é responsável por aproximadamente 50% dos tumores cerebrais malignos primários. Uma das razões pelas quais os tumores cerebrais têm sido difíceis de tratar é porque a barreira hematoencefálica impede que algumas terapias penetrem no cérebro e alcancem os tumores. AZD1390 foi concebido para penetrar a barreira hematoencefálica e estudo com voluntários saudáveis mostrou recentemente que AZD1390 atravessou uma barreira intacta. Outras experiências pré-clínicas demonstraram os potenciais efeitos antitumorais de AZD1390 sem exacerbar a toxicidade da IMRT nas áreas circundantes, por não causar danos ao tecido cerebral normal e saudável.

Neste estudo, o objetivo foi avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia precoce e dose máxima tolerada de AZD1390 com IMRT. Foram elegíveis pacientes adultos para receber doses crescentes de AZD1390, uma vez ao dia, após um método bayesiano de reavaliação contínua, com IMRT 35 Gy em 10 frações durante 2 semanas (braço A, GBM recorrente) ou IMRT 60 Gy em 30 frações durante 6 semanas (braço C, GBM MGMT não metilado recentemente diagnosticado). Os pacientes em ambos os braços receberam 2 semanas adicionais de AZD1390 adjuvante pós-IMRT. O braço B incluiu pacientes com metástases cerebrais, mas foi fechado em razão do baixo recrutamento e não é relatado.

O endpoint primário foi a segurança; endpoints secundários incluíram eficácia clínica e farmacocinética.

Em 15 de novembro de 2023, dos 115 pacientes da análise, 18 (15,7%) apresentaram um evento adverso (EA) relacionado ao AZD1390 de grau 3 ou 4; não houve EAs de grau 5 relacionados ao tratamento. Além disso, 4,3% dos pacientes interromperam o tratamento com AZD1390 devido a EA relacionado apenas ao AZD1390. Os efeitos adversos experimentados pelos pacientes durante o estudo foram majoritariamente de baixo grau, controláveis e de natureza reversível, principalmente fadiga (53,2%), cefaleia (38,7%) e náusea (38,7%).

“Os pacientes do braço C apresentaram maior frequência e gravidade de lesões cutâneas devido à exposição mais longa à radiação, e a maioria dos casos foi facilmente gerenciada e totalmente revertida após tratamento com esteroides tópicos e hidratantes, disse Yang.

Os pesquisadores identificaram 400 mg no braço A e 300 mg no braço C como as doses máximas toleradas.

Embora dados de eficácia estejam sendo coletados em ambos os braços, uma mediana encorajadora de sobrevida global (SG) de 12,7 meses (IC 95%, 10,7, 18,9, n=21) foi observada em pacientes do Braço A em doses que demonstram o envolvimento do alvo.

Estudos anteriores mostraram que o padrão atual de atendimento leva a uma SG de 6 a 10 meses. Os dados de SG para o braço C ainda estão amadurecendo.

“O desenvolvimento de medicamentos no GBM é geralmente um desafio devido à raridade da doença e à falta de dados robustos indicadores clínicos iniciais de eficácia”, disse Yang. “Se o benefício de eficácia preliminar observado neste ensaio for

comprovada num estudo fundamental, teremos uma abordagem crítica e biologicamente apoiada para fazer frente às necessidade ainda não atendidas no GBM”.

A administração simultânea de AZD1390 e IMRT é tolerada, com perfil de segurança gerenciável. A eficácia preliminar é encorajadora no braço A. Estes dados sugerem

o potencial de AZD1390 para atuar como um radiossensibilizador para o tratamento do GBM.

As limitações deste estudo incluem a natureza de braço único e aberto, além do pequeno tamanho da amostra.

Este estudo foi financiado pela AstraZeneca.

Referência: CT043 - Safety and preliminary efficacy of AZD1390 + radiation therapy (RT) for glioblastoma (GBM) - J. T. Yang et al.
Tuesday, April 9, 2024, 2:30 pm - 4:30 pm